血管性血友病的研究進(jìn)展

高洪臣，丘木水 綜述，于曉潔△ 審校

吉林大學(xué)第一醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.心臟外科，吉林長春 130021

血管性血友病(vWD)是臨床上一種常見的出血性疾病，可分為先天性和獲得性,最初由ERIKVON WILLEBRAND 在 1926 年描述。先天性vWD的發(fā)病機(jī)制是患者的血管性血友病因子(vWF)基因突變，導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常[1]。獲得性vWD是指無自幼出血和家族性出血病史，但由于各種獲得性因素如產(chǎn)生vWF自身抗體或vWF清除過多等導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量降低所引起的獲得性出血性疾病。由于vWD的類型不同，出血等臨床癥狀差異較大，而實(shí)驗(yàn)室檢查較為復(fù)雜，通常要結(jié)合病史與臨床癥狀進(jìn)行綜合判斷。本文對(duì)vWD的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面進(jìn)行詳細(xì)回顧性總結(jié)，以期臨床醫(yī)生能進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該疾病，從而指導(dǎo)臨床。

1 vWF的生物學(xué)作用及病理生理基礎(chǔ)

vWF是一種在內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞中產(chǎn)生的大型多聚體血漿糖蛋白。從12號(hào)染色體轉(zhuǎn)錄的vWF的初始合成發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞中，作為重復(fù)結(jié)構(gòu)域序列的2 813個(gè)氨基酸的前多肽前體，前 22個(gè)氨基作為信號(hào)肽啟動(dòng)翻譯后加工，然后將信號(hào)肽切割，使前肽單體二聚化[2]。vWF富含半胱氨酸，一種中性但極性的氨基酸，以促進(jìn)其高級(jí)結(jié)構(gòu)所必需的多聚化和二硫鍵橋接。多聚化可以組合不同數(shù)量的前vWF亞基，從而產(chǎn)生多聚體的異質(zhì)混合，包含2～60 個(gè)甚至更多的前vWF亞基；翻譯后糖基化、唾液酸化、硫酸化和折疊發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中；組裝后，對(duì)校準(zhǔn)前vWF二聚體至關(guān)重要的前肽結(jié)構(gòu)域(D1～D2，741個(gè)氨基酸)被切割成成熟的含2 050個(gè)氨基酸的vWF。一旦合成，vWF 被運(yùn)輸以儲(chǔ)存在巨核細(xì)胞和血小板的α顆粒中，并被包裝到內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Weibel-Palade小體中。此外，體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了vWF多聚體通過肝脾巨噬細(xì)胞在循環(huán)中清除，該過程與多聚體的大小無關(guān)[3]，而與巨噬細(xì)胞的低密度脂蛋白(LDL)相關(guān)蛋白質(zhì)和剪切力有關(guān)[4]。

vWF分子包含A1、A3、C1和D 4個(gè)不同功能的亞單位，通過與不同物質(zhì)結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用(表1)。而vWD的發(fā)病機(jī)制也因是否為遺傳性(圖1)或者獲得性而有所不同。其中遺傳性vWD主要發(fā)病機(jī)制是vWF基因突變，進(jìn)行vWF基因檢測(cè)有助于vWD的分型及鑒別診斷。與所有檢測(cè)一樣，基因檢測(cè)并非沒有缺陷，即使在健康人群中，vWF基因也存在相當(dāng)大的變異性[5]。相對(duì)的，獲得性vWD的發(fā)病機(jī)制無非是各種獲得性因素引起vWF質(zhì)量或數(shù)量的減少(表2)，最終導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀。

圖1 vWD的發(fā)病機(jī)制

表1 vWF分子亞單位的生物學(xué)作用

表2 獲得性vWD發(fā)病機(jī)制

vWF首先通過在血管損傷部位與暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)(主要是膠原蛋白)結(jié)合；其次通過血小板糖蛋白(GP) Ⅰb受體將血小板錨定到該部位，使血小板黏附/聚集；最后與凝血因子Ⅷ(FⅧ)結(jié)合，充當(dāng)FⅧ的血漿載體和穩(wěn)定劑，保護(hù)其免于降解并輸送到血管損傷部位，在初級(jí)和次級(jí)止血中起著至關(guān)重要的作用[6-7]。

健康人血漿 vWF 水平約為 10 mg/L，vWF水平受ABO血型、月經(jīng)周期階段以及身體壓力[8]和炎癥的影響。年齡已被證明會(huì)影響健康成人和1型vWD成人的vWF抗原(vWF:Ag)和血管性血友病因子瑞斯托菌素輔因子活性 (vWF:RCo) 水平。有研究表明，vWF:Ag每10年增加2 IU/dL,vWF:RCo每10年增加3.0～3.5 IU/dL[9]。另外由于vWF是一種急性期反應(yīng)物，會(huì)隨著損傷、手術(shù)、妊娠和口服避孕藥的使用而增加。因此，vWF測(cè)定值的判讀必須謹(jǐn)慎進(jìn)行，通常需要進(jìn)行多次評(píng)估[10]。

2 vWD的臨床表現(xiàn)與分型

僅基于異常實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的 vWD 患病率約為 1%，而臨床患病率(僅考慮那些有出血癥狀的患者)可能更接近0.1%[11]。遺傳性vWD主要為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為隱性遺傳[12]。vWD的主要癥狀包括皮膚黏膜出血，如鼻出血、易擦傷、小傷口長時(shí)間出血、月經(jīng)大出血以及手術(shù)出血，尤其是拔牙時(shí)。vWD患者還可能出現(xiàn)胃腸道出血，復(fù)發(fā)性胃腸道出血是vWD一種獨(dú)特、難以治療的癥狀，常與血管發(fā)育不良有關(guān)。3型vWD患者可能會(huì)出現(xiàn)與血友病患者相似的關(guān)節(jié)出血[13]。目前已開發(fā)了許多標(biāo)準(zhǔn)化出血評(píng)估工具 (BAT)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)出血癥狀的客觀評(píng)估，可用于篩查可能患有 vWD的患者[14]。

正確的vWD分類的直接臨床意義是因?yàn)樘囟愋偷膙WD患者表現(xiàn)出不同的遺傳模式，并且可能需要不同的治療方法。該病分為3種主要類型[14]：1型vWD的特征是血漿VWF數(shù)量部分缺乏，占大多數(shù)(約75%)。1 型包括 1C型，一種由 vWF 清除率增加定義的亞型。2型vWD包括所有具有損害vWF功能一個(gè)或多個(gè)方面質(zhì)量缺陷的患者 (約25%)。根據(jù)潛在的vWF質(zhì)量缺陷的性質(zhì)，將2型vWD進(jìn)一步分為4個(gè)亞型 ，分別為2A、2B、2M和2N型 (表3)。最后，罕見的3型VWD (每百萬個(gè)體中有1個(gè)) 的特征是vWF數(shù)量完全缺乏。獲得性vWD則與某些基礎(chǔ)疾病相關(guān)，主要包括多發(fā)淋巴細(xì)胞增生性疾病、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等。此外相關(guān)藥物也可能導(dǎo)致獲得性vWD，包括抗凝劑、抗血小板劑、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、乙醇、丙戊酸、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑藥物、維生素E、羥乙基淀粉和右旋糖酐等。

表3 vWD分型

3 vWD的診斷

不同分型vWD的發(fā)病機(jī)制及其治療方案不盡相同，因此找到最理想的檢測(cè)方法來對(duì)vWD進(jìn)行診斷和分型至關(guān)重要。目前的檢測(cè)方法可大致分為3大類，包括篩查試驗(yàn)、確診試驗(yàn)和分型試驗(yàn)，但歸結(jié)于vWD的高度異質(zhì)性和每種試驗(yàn)方法的局限性，迄今為止沒有任何一個(gè)試驗(yàn)方案可以檢測(cè)出vWD的所有分型。

3.1vWD的篩查試驗(yàn) 篩查試驗(yàn)，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間在大多數(shù)vWD患者中可能是正常的，因此用處較小。vWD患者出血時(shí)間除部分1型外，普遍延長。APTT的延長反映vWD中FⅧ減少,常見2N型和3型，但通常只有FⅧ顯著減少才有APTT延長，此時(shí)為了排除凝血因子抗體和(或)狼瘡抗凝物質(zhì)等，需要進(jìn)行糾正試驗(yàn)。

一項(xiàng)回顧性研究表明,血小板功能分析儀膜孔關(guān)閉時(shí)間篩查vWD的靈敏度為98%,特異度為40%,程序簡單易行,分析時(shí)間短,能避免標(biāo)本處理可能發(fā)生的vWD誤診,是良好的篩查方法[17]；但在血小板貯存池病或其他遺傳性出血性疾病的診斷方面，該試驗(yàn)的實(shí)用意義并不大[18]。除2N型vWD外，嚴(yán)重1型和3型vWD患者的血小板功能分析儀膜孔關(guān)閉時(shí)間檢測(cè)結(jié)果異常，然而輕、中度的1型和部分2型vWD患者的檢測(cè)結(jié)果也可正常。

3.2vWD的確診試驗(yàn) 確診試驗(yàn)主要包含vWF：Ag、FⅧ的活性(FⅧ：C)測(cè)定，vWF:RCo以及vWF：RCo/vWF：Ag比值。(1)vWF:Ag：具有vWF量缺陷的患者，其血漿vWF：Ag水平可減低；vWF：Ag、vWF：RCo或FⅧ水平低于50 IU/dL的患者，如果無法檢測(cè)到vWF：Ag，則分類為3型；如果vWF：RCo/vWF：Ag或FⅧ/vWF：Ag比值≤0.6，則分類為2型，如果兩個(gè)比值均>0.6，則分類為1型[19]。(2)FⅧ：C測(cè)定：FⅧ的分泌和血漿半衰期取決于vWF。血漿FⅧ水平常與vWF：Ag水平平行。2N型vWD患者除FⅧ水平較低外，vWF水平正?；蜉^低。FⅧ/vWF:Ag比值可幫助識(shí)別2N型，因?yàn)樵摻M的FⅧ/vWF:Ag比值小于0.6。由于血友病A患者的比例相似，且FⅧ降低，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，以區(qū)分2N型和血友病A型。(3)vWF:RCo：利用瑞斯托菌素誘導(dǎo)的vWF和GPⅠb之間的相互作用，從而導(dǎo)致血小板凝集。當(dāng)將足夠的瑞斯托菌素(>1 mg/mL)添加到洗滌過的血小板和患者貧乏血漿的血小板懸浮液中時(shí)，血小板凝集的程度和速率取決于vWF的水平。由于功能性檢測(cè)是vWF活性最常見的檢測(cè)，vWF:RCo檢測(cè)結(jié)合vWF:Ag 傳統(tǒng)上被認(rèn)為是診斷vWD的第一步。 (4)vWF：RCo/vWF：Ag比值：用于區(qū)分 1 型和 2 型 vWD，其中 2型的特征是vWF：RCo/vWF：Ag比值小于0.7[20]。通常，當(dāng)vWF:Ag水平低于30 IU/dL時(shí)，當(dāng)vWF:RCo/vWF:Ag比值大于0.7時(shí)，通常診斷為1型vWD[21]。除了區(qū)分1型和2型vWD 之外，該比值對(duì)診斷至關(guān)重要，因?yàn)橐恍?型 vWD 患者的vWF：RCo和vWF：Ag正常，但比值異常。如果vWF：RCo/vWF：Ag比值正常，符合1型vWD的診斷，去氨加壓素試驗(yàn)或 vWF 前肽 (pp)/vWF：Ag比值可用于評(píng)估 1C 型，因?yàn)樵诳焖偾宄那闆r下vWFpp/vWF:Ag比值可能是正常的[22]。

3.3vWD的分型試驗(yàn) 分型試驗(yàn)對(duì)vWD的診斷分型具有重要意義，可以在確診試驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)vWD進(jìn)行進(jìn)一步精確分型，主要包括vWF血小板結(jié)合試驗(yàn)(vWF：PB)、vWF膠原結(jié)合試驗(yàn)(vWF：CB)、低劑量瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)(LD-RIPA)、vWF凝血因子FⅧ結(jié)合試驗(yàn)(vWF：FⅧB)、vWF基因測(cè)序、vWF多聚體分析等。(1)vWF：PB：用低劑量瑞斯托霉素(0.3～0.6 mg/L)測(cè)定vWF結(jié)合經(jīng)甲醛固定的血小板的能力，使用標(biāo)記抗體測(cè)定vWF結(jié)合血小板的水平。健康人及1型、2A型、2M型、2N型、3型vWD患者的vWF在此條件下不與或很少與血小板結(jié)合，只有2B型vWD患者的vWF：PB增加，而血小板-vWD型vWD患者的vWF：PB正常。(2)vWF：CB：反映vWF結(jié)合膠原蛋白的能力，vWF與多種不同類型的膠原蛋白結(jié)合并依賴于HMWM。由于與Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的結(jié)合特別依賴于HMWM，因此測(cè)試這種結(jié)合可以作為多聚體分析的替代方法。值得注意的是，1 型 vWD 患者也有膠原結(jié)合缺陷的描述，并且與更嚴(yán)重的表型相關(guān)。膠原結(jié)合或多聚體分析應(yīng)在懷疑患有 2A、2B、2M 型的患者中進(jìn)行，在 2A 和 2B 型中vWF:CB和多聚體異常，而vWF:CB 和多聚體正常診斷為 2M 型[23]。(3)vWF：FⅧB：反映患者的vWF與外源性FⅧ的結(jié)合能力。該試驗(yàn)是通過酶標(biāo)板捕獲患者的vWF，洗去結(jié)合的內(nèi)源性FⅧ，然后加入已知水平的外源性重組FⅧ(rFⅧ)。2N型vWD患者循環(huán)中的vWF 不能與FⅧ正常結(jié)合，從而使血漿FⅧ水平降低。(4)vWF多聚體分析：該試驗(yàn)是一種定性分析技術(shù)。使用十二烷基硫酸鈉蛋白電泳，隨后用放射性標(biāo)記的多克隆抗體/組合單克隆抗體分析凝膠中各種vWF多聚體。另一種是用免疫印跡法，其將蛋白轉(zhuǎn)移到電泳薄膜上，通過免疫熒光法鑒定vWF多聚體。多聚體可見“低分辨率”(區(qū)分大、中和小分子多聚體)和“高分辨率”(可將小分子多聚體條帶細(xì)分成3～8條衛(wèi)星條帶)。低分辨率凝膠系統(tǒng)只有2A型、2B型和血小板-vWD型出現(xiàn)異型多聚體分布；而1型、2M型和2N型多聚體正常。2A型的特點(diǎn)是缺乏HMWM。 2A/ⅡD亞型的特征在于vWF單體的二聚化受損，這是由于位于vWF的C末端 CK 結(jié)構(gòu)域的幾個(gè)突變[24]。(5)LD-RIPA：在富含血小板的血漿中加入低劑量(<0.6 mg/L) 瑞斯托霉素，觀察血小板聚集反應(yīng)。2B型vWD患者可能因vWF與血小板結(jié)合增加而繼發(fā)血小板減少，導(dǎo)致過早清除。瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集已被用于區(qū)分2A型和2B型。(6)vWF基因測(cè)序：人類 vWF 基因于1985年被克隆。它由52個(gè)外顯子組成，在 12 號(hào)染色體上跨越 178 kb。盡管最近在新一代測(cè)序方面取得了進(jìn)展，但該檢測(cè)目前尚未普遍應(yīng)用。2A變異型突變多集中在 vWF2A域段。多數(shù)2B、2M、2N型突變多集中在cDNA的特定區(qū)域段，而多數(shù)1型vWD患者的基因突變不明。盡管基因檢測(cè)在診斷1型vWD 中的作用仍不清楚，但它在臨床上可用于確認(rèn)2型 vWD(例如2B型和2N型)的診斷，尤其是區(qū)分輕度A型血友病和血小板型vWD。此外，分子分析還可用于3型vWD家庭的咨詢和產(chǎn)前診斷。2B型突變的位置和生化性質(zhì)及其影響可能很復(fù)雜。vWF A1結(jié)構(gòu)域跨越了vWF蛋白的1 260～1 479個(gè)氨基酸，由vWF基因的第28外顯子編碼。GPⅠba在aa 1244～1481結(jié)合vWF；功能研究表明，不同殘基的不同突變，有時(shí)同一殘基的不同氨基酸替換，可導(dǎo)致與PLT的不同結(jié)合親和力和不同表型。A1環(huán)外的突變也可誘導(dǎo)A1環(huán)依賴的vWF/PLT結(jié)合，并產(chǎn)生2B型vWD表型。此外，各種vWF突變可影響對(duì)ADAM-TS13的切割能力，從而產(chǎn)生一系列止血表型[25]。

4 vWD的治療

從預(yù)防角度上來說，vWD患者應(yīng)避免服用阿司匹林以及含有阿司匹林的藥物(包括華法林和肝素在內(nèi)的血液稀釋藥物、含有ω-3的魚油膠囊和非甾體類抗感染藥物)。對(duì)vWD患者的自我護(hù)理教育建議是保持充足的水?dāng)z入量，選擇健康的食物，并保持理想的體質(zhì)量。如果發(fā)生鼻出血，建議患者坐直，保持冷靜，應(yīng)直接按壓鼻梁。當(dāng)vWD患者出現(xiàn)嚴(yán)重的鼻出血或施壓后20～30 min仍未停止、血尿或便血、持續(xù)數(shù)小時(shí)或過度出血、骨折、需要縫合或無法止血的傷口、頭部受傷、關(guān)節(jié)或肌肉出血或劇烈疼痛時(shí)應(yīng)尋求醫(yī)療護(hù)理[26]。對(duì)于vWD患者，治療的總體目標(biāo)是糾正止血的雙重缺陷，即由于低 FⅧ水平導(dǎo)致的異常血小板黏附-聚集和內(nèi)在凝血。治療的總體方案是用合成藥物去氨加壓素 (DDAVP)、氨甲環(huán)酸 (TA)等非替代治療促使內(nèi)源性 vWF/ FⅧ生成，用含有血漿衍生的 vWF/ FⅧ產(chǎn)品或不含F(xiàn)Ⅷ的血漿衍生或重組vWF (rvWF)濃縮物進(jìn)行外源性替代[27]。

4.1非替代治療 DDAVP 是一種血管加壓素的合成類似物,主要通過觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞分泌存儲(chǔ)的vWF，因此可用于暫時(shí)升高血漿vWF水平，是vWD中使用最廣泛的治療方法。DDAVP 可以皮下給藥(通常劑量 0.3 μg/kg)、靜脈給藥(通常劑量 0.3 μg/kg，溶于100 mL生理鹽水中輸注 20 min)或作為鼻噴霧劑(通常成人劑量 300 μg，兒童劑量 150 μg)。皮下和靜脈給藥制劑在給藥后30～60 min使vWF和FⅧ水平增加2～4倍，并且可以每12～24小時(shí)重復(fù)一次。2～3 d后出現(xiàn)快速反應(yīng)(對(duì)連續(xù)劑量的反應(yīng)減弱)。鼻內(nèi)制劑具有不同的吸收，并導(dǎo)致更溫和的水平增加。DDAVP的不良反應(yīng)通常輕微 (心動(dòng)過速，潮紅，頭痛)，但經(jīng)常發(fā)生。由于其抗利尿作用，存在低鈉血癥和液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。由于這種風(fēng)險(xiǎn)在最小的兒童中最大，因此不建議在2歲以下的兒童中使用。不推薦將DDAVP用于患有活動(dòng)性心血管疾病、癲癇發(fā)作、先兆子癇的女性以及需要持續(xù)反應(yīng)的1C型vWD患者[28]。

vWD類型的最佳有效治療取決于準(zhǔn)確的診斷與分型，并非所有vWD患者對(duì)DDAVP都有反應(yīng)。靜脈或皮下注射DDAVP可從血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性vWF和FⅧ進(jìn)入循環(huán)[29]，是1型輕度vWD患者的首選治療方法，1C型vWD患者的特點(diǎn)是DDAVP過早清除，因此必須對(duì)這些患者進(jìn)行鑒定，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)在2～4 h表現(xiàn)出初始反應(yīng)，然后降至基線水平。在2N型vWD患者中，該藥物通常可糾正FⅧ缺乏，但無法糾正vWF結(jié)合內(nèi)源性FⅧ的能力。因此，由于該部分的血漿半衰期較短，DDAVP無法在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)維持止血FⅧ:C水平[30]。DDAVP通常是2B型vWD患者的禁忌證，因?yàn)槿毕菪蛌WF的增加會(huì)導(dǎo)致vWF與血小板結(jié)合增加，導(dǎo)致血小板減少癥惡化。盡管許多2A型和2M型vWD患者使用DDAVP可能會(huì)改善輕微癥狀，但vWF水平通常沒有足夠的升高，無法用于手術(shù)或大出血。此外,大多數(shù)接受 DDAVP 治療的患者由于快速耐藥而從重復(fù)劑量中受益較少。

TA 已廣泛用于治療vWD。它可以口服(通常劑量 15～25 mg/kg，每日3次)，或靜脈給藥(通常劑量 15 mg/kg，每日3次)。它通過與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來抑制纖維蛋白溶解而起止血作用?？梢詥斡肨A，對(duì)輕度的黏膜出血有一定的止血作用,也可與DDAVP或 FⅧ-vWF 濃縮劑合用，治療中度或重度的出血。女性 vWD 患者月經(jīng)過多時(shí),還可以給予雌激素類藥物。雌激素類藥物能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，從而起止血作用。

4.2替代治療 (1)FⅧ-vWF濃縮劑：目前含有FⅧ和vWF的血漿產(chǎn)品是DDAVP 禁忌或無效患者的首選治療藥物。在接受外科手術(shù)或侵入性手術(shù)的患者中，使用所有經(jīng)批準(zhǔn)的血漿衍生的vWF/FⅧ產(chǎn)品進(jìn)行短期預(yù)防顯示出良好的效果。使用vWF/FⅧ產(chǎn)品時(shí)，需要注意的是，一旦輸注，F(xiàn)Ⅷ的半衰期比vWF長。除了外源性注入的FⅧ，注入的vWF 將穩(wěn)定內(nèi)源性 FⅧ，這會(huì)導(dǎo)致FⅧ水平積累，從而發(fā)生靜脈血栓栓塞。在具有其他血栓形成危險(xiǎn)因素的患者中，單獨(dú)使用vWF的替代產(chǎn)品可能更可取[23]。(2)rvWF：基因重組的vWF制劑中只含有rvWF,不含F(xiàn)Ⅷ，在生產(chǎn)過程中保留了HMWM。最近的一項(xiàng)3期試驗(yàn)報(bào)告說，rVWF在預(yù)防擇期外科手術(shù)出血方面也有效[31]。重要的是，rvWF產(chǎn)品具有良好的耐受性，盡管其HMWM富集，但沒有證據(jù)表明血栓形成或發(fā)生微血管病并發(fā)癥。在為vWD患者制訂臨床治療計(jì)劃時(shí)，需記住rvWF不含大量FⅧ。因此，對(duì)于血漿FⅧ:C水平降低的vWD患者，應(yīng)考慮在使用首劑rvWF的同時(shí)使用rFⅧ，以確保在有大量出血的vWD患者中立即達(dá)到止血的FⅧ:C水平。如果不同時(shí)輸注rFⅧ，在rvWF治療后大約需要6 h，3型vWD患者的血漿FⅧ:C水平才會(huì)升高>40 IU/dL[32]。

在正常的富血小板血漿中，估計(jì)有15%～20%的總vWF儲(chǔ)存在血小板α-顆粒中，血小板-vWF在血管損傷部位血小板活化后局部高水平分泌。眾所周知，一些vWD患者即使在注射vWF濃縮液、血漿vWF水平恢復(fù)正常后，仍可能出現(xiàn)持續(xù)出血。有報(bào)道表明，血小板輸注可能有助于減輕這種耐藥性出血表型[33]。需要進(jìn)一步的研究來充分定義血小板-vWF的生物學(xué)重要性，特別是它在耐藥出血表型vWD中的作用。

5 小 結(jié)

近年來，研究人員對(duì) vWD發(fā)病機(jī)制所涉及的生物學(xué)機(jī)制的理解以及在vWD 的診斷和治療選擇方面取得了重要進(jìn)展。然而，vWD 的診斷和分類無疑繼續(xù)給臨床醫(yī)生帶來重大挑戰(zhàn)。為了解決一些重要的懸而未決的問題，2021年一個(gè)代表ASH、ISTH、NHF和WFH的合作小組已發(fā)表最新的關(guān)于vWD的循證指南[13]。隨著人們對(duì)vWD的重視及研究程度不斷加深，新一代vWF基因測(cè)序方面已取得一定進(jìn)展。大醫(yī)治未病，從基因?qū)用嬖\斷及治療vWD或?qū)⑹俏磥硪粋€(gè)重要的研究方向。