血液病住院患者感染腸道致病菌的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素*

胡 波，齊 凌，盧 瑋，李 菲△

1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，江西南昌 330006；2.江西省血液病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江西南昌330006

腸道是許多微生物的重要宿主，腸道微生物組成與越來(lái)越多的健康狀況有關(guān)，盡管理想健康腸道的微生物組成尚未明確，但微生物多樣性提供了微生物組內(nèi)不同功能基因庫(kù)的潛力，可對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響，對(duì)健康或免疫功能低下的個(gè)體均可提供至關(guān)重要的保護(hù)[1-3]。而致病性微生物群的存在會(huì)破壞正常腸道微生物群，病原體的過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致腹痛、出血性腹瀉、偽膜性結(jié)腸炎、毒素介導(dǎo)的溶血性尿毒癥綜合征等，嚴(yán)重的可引起死亡[2]。在住院患者中，腹瀉隨后又會(huì)導(dǎo)致致病性病原體傳播到醫(yī)療環(huán)境中。更重要的是，當(dāng)腸道黏膜屏障受損時(shí)，腸道微生物可能會(huì)轉(zhuǎn)移到腸道以外，導(dǎo)致深層組織和血液感染[4]。

血液病包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、貧血等多種疾病，由于患血液病的人群免疫力低下、化學(xué)藥物損傷、廣譜抗生素使用，導(dǎo)致這類疾病患者感染腸道致病菌的風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加，也增加了腸道致病菌感染轉(zhuǎn)為血流感染的可能，進(jìn)而加重患者病情[5-7]。國(guó)內(nèi)關(guān)于血液病患者腸道致病菌的研究非常少見(jiàn)，因此本研究回顧性分析血液病住院患者感染腸道致病菌的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素，為腸道致病菌感染的早期識(shí)別提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 對(duì)2019年2-11月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并進(jìn)行糞便腸道微生物檢測(cè)的血液病患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，選擇糞便細(xì)菌培養(yǎng)分離出腸道致病菌的血液病住院患者50例作為觀察組，并以同期66例無(wú)腸道致病菌的血液病患者作為對(duì)照組。

1.2方法 通過(guò)設(shè)計(jì)的調(diào)查表收集所有患者的臨床資料，主要包括以下方面:患者人口學(xué)特征 (性別和年齡)、血液病類型、腸道致病菌類型、疾病狀態(tài)(初治、復(fù)發(fā)、緩解)、總住院時(shí)間、消化道癥狀、肛周感染、侵入性操作、反復(fù)住院史、藥物治療史(化療史、1個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、2個(gè)月內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑)以及3個(gè)月內(nèi)抗菌藥物暴露史。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、性別以及血液病分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組具體致病菌類型中腸球菌占比最高(40.0%)，其次為真菌(8.0%)、銅綠假單胞菌(6.0%)、嗜麥芽窄食單胞菌(2.0%)，其他不明確菌類占44.0%。感染腸道致病菌的血液病住院患者繼發(fā)血流感染2例，感染的腸道致病菌均為腸球菌。觀察組血液疾病分布中急性髓系白血病是最常見(jiàn)的，占56.0%，其次為淋巴瘤(12.0%)、急性淋巴細(xì)胞白血病(8.0%)。見(jiàn)表1。

觀察組患者的初治人群比例明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而有反復(fù)住院史、化療史及3個(gè)月內(nèi)青霉素類抗菌藥物、替加環(huán)素、碳青霉烯類抗菌藥物暴露史的比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。在復(fù)發(fā)或緩解疾病狀態(tài)、中性粒細(xì)胞缺乏、住院時(shí)間、消化道癥狀、肛周感染、侵入性操作、1個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、2個(gè)月內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑及3個(gè)月內(nèi)頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、替考拉寧、利奈唑胺暴露史方面，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較或 n(%)或M(P25,P75)]

續(xù)表1 兩組患者臨床資料比較或 n(%)或M(P25,P75)]

2.2血液病住院患者感染腸道致病菌的風(fēng)險(xiǎn)因素 以是否感染腸道致病菌為因變量，初治、反復(fù)住院史、化療史及3個(gè)月內(nèi)青霉素類抗菌藥物、替加環(huán)素、碳青霉烯類抗菌藥物暴露為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，3個(gè)月內(nèi)青霉素類及碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病住院患者感染腸道致病菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 血液病住院患者感染腸道致病菌的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

腸道微生態(tài)是人體內(nèi)復(fù)雜和重要的有機(jī)組成部分，人體中腸道菌群數(shù)量達(dá)400～500種[8]。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物多樣性具有幫助免疫系統(tǒng)成熟、產(chǎn)生短鏈脂肪酸、合成維生素，以及對(duì)潛在病原體定植產(chǎn)生屏障等多種作用，有助于抵抗外源微生物的定植(即定植抗性)[9-10]。血液病患者化療藥物相關(guān)的腸道炎癥或抗菌藥物處理可增加結(jié)腸上皮的氧化作用，從而破壞厭氧環(huán)境、驅(qū)動(dòng)兼性厭氧菌的擴(kuò)張，而導(dǎo)致腸道致病菌存在，進(jìn)而成為優(yōu)勢(shì)群體，減少有益微生物的數(shù)量[2]。尤其對(duì)于免疫力低下的血液病患者，腸道致病菌定植亦是發(fā)生血流感染的早期步驟[11-13]。因此對(duì)于血液病患者腸道致病菌感染的早期識(shí)別及預(yù)防極其重要。

本研究結(jié)果顯示腸道致病菌繼發(fā)血流感染概率達(dá)4.0%，這與黃細(xì)蓮等[14]研究耐碳青霉烯類腸道定植菌繼發(fā)血流感染率類似。在腸道致病菌具體類型中，腸球菌占比最高(40.0%)，其次是真菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌。研究發(fā)現(xiàn)廣譜抗菌藥物的廣泛使用和侵入性設(shè)備的應(yīng)用是導(dǎo)致腸球菌成為醫(yī)院感染重要病原體的主要因素[15]，血液病患者是感染腸球菌的高危人群。菌血癥是由腸球菌引起的最常見(jiàn)和最重要的感染之一[15-17]，本研究也體現(xiàn)了這一點(diǎn)，發(fā)生血流感染的微生物均為腸球菌。眾所周知，在免疫力低下的血液病患者中真菌感染率顯著增加[18]，真菌一直是血液科醫(yī)生防范粒細(xì)胞缺乏期白血病患者感染的重點(diǎn)菌屬。銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌是血液病患者感染耐碳青霉烯類腸桿菌的重點(diǎn)菌屬，與病死率相關(guān)[19-21]。

本研究對(duì)存在腸道致病菌感染的血液病住院患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病患者發(fā)生腸道致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)最高，這與既往研究結(jié)果一致[22-23]。其次是淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病。急性髓系白血病是成年人中最常見(jiàn)的急性白血病[24]。而此類患者由于疾病特征，需要反復(fù)住院、化療及強(qiáng)力抗菌藥物治療，從而會(huì)誘發(fā)腸道微生物生態(tài)失調(diào)、總體微生物多樣性減少，導(dǎo)致有宿主防御作用的有益細(xì)菌的破壞，而致病菌的優(yōu)勢(shì)增加[25]。這也提示臨床醫(yī)生對(duì)于上述血液病患者要注意腸道致病菌的預(yù)防。

本研究多因素Logistic回歸分析提示3個(gè)月內(nèi)青霉素類和碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病住院患者出現(xiàn)腸道致病菌感染的危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果相似[26]。通過(guò)單因素分析，本研究也注意到化療史、反復(fù)住院史和3個(gè)月內(nèi)替加環(huán)素暴露史對(duì)腸道致病菌的影響。以上結(jié)果可能與血液病患者反復(fù)醫(yī)院暴露、使用全身性免疫抑制劑導(dǎo)致免疫防御功能受損及損傷腸黏膜、大量抗菌藥物暴露導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡引起腸道定植抗性喪失有關(guān)[3]。因此對(duì)于血液科醫(yī)師而言，盡管由于血液病的治療避免不了化療藥物的使用，也要致力于在臨床中如何減少患者的住院次數(shù)，并且須嚴(yán)格把握血液病患者青霉素類、碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環(huán)素藥物的使用指征，尤其是前兩者。本研究單因素分析結(jié)果還顯示無(wú)腸道致病菌感染的血液病患者中初治占比高于感染腸道致病菌的患者，這也是可以理解的，因?yàn)槌踔蔚难翰』颊呦鄬?duì)于有血液病史的患者其化療、反復(fù)入院以及廣泛抗菌藥物暴露史顯著減少。

綜上所述，本研究得出以下結(jié)論：首先，3個(gè)月內(nèi)青霉素類和碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病患者感染腸道致病菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這有助于識(shí)別早期腸道致病菌感染以及可能感染源；其次，急性白血病及淋巴瘤住院患者是感染腸道致病菌的高危人群；最后，腸球菌是血液病住院患者院內(nèi)感染腸道致病菌的常見(jiàn)細(xì)菌。此外研究發(fā)現(xiàn)不同抗菌藥物類型暴露對(duì)腸道微生物群會(huì)產(chǎn)生不同影響[3]，因此今后本研究團(tuán)隊(duì)可以進(jìn)一步研究血液病住院患者抗菌藥物治療前后的腸道微生態(tài)變化，探討某些抗菌藥物對(duì)腸道微生物群的影響，為患者制訂個(gè)性化和優(yōu)化的治療方案。