剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合32P同位素敷貼修復(fù)燒傷后增生性瘢痕的效果*

趙麗靚，許清華，張小鋒，趙舉輝，蔡 杰，何 曉，于 泓

陜西省漢中市中心醫(yī)院醫(yī)療美容整形外科， 陜西漢中 723000

增生性瘢痕(Hs)是燒傷患者在創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中的常見(jiàn)并發(fā)癥，是一種嚴(yán)重的皮膚纖維化疾病,臨床皮損多表現(xiàn)為質(zhì)硬、無(wú)彈性、表面隆起呈紅色、局部增厚，患者常表現(xiàn)出局部癢痛、肢體障礙等癥狀，嚴(yán)重者可產(chǎn)生自卑、社交回避等心理負(fù)擔(dān)，引起患者生活質(zhì)量下降[1]。目前，Hs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為其與過(guò)度的炎癥反應(yīng)，瘢痕局部缺氧，成纖維細(xì)胞的增殖、凋亡失衡，以及細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積等有關(guān)[2]?，F(xiàn)階段，Hs的臨床治療以激光治療、壓力療法、瘢痕內(nèi)藥物注射等為主[3],尤其是點(diǎn)陣激光技術(shù)作為近年來(lái)興起的新型激光治療方式，被廣泛地應(yīng)用于Hs的治療，且被證實(shí)具有快速修復(fù)并且修復(fù)效應(yīng)持久的特點(diǎn)[4]，但大面積使用存在易形成色素沉著、創(chuàng)面大等不良作用，臨床應(yīng)用受限。近年來(lái)，32P同位素敷貼作為一種放射性療法，通過(guò)β射線抑制成纖維細(xì)胞和血管的增生，在緩解瘢痕瘙癢癥狀、抑制瘢痕增生等方面有優(yōu)勢(shì)。但有關(guān)點(diǎn)陣激光與32P同位素敷貼聯(lián)合應(yīng)用治療Hs的報(bào)道很少，尤其是關(guān)于Hs經(jīng)激光治療后出現(xiàn)炎癥和感染等并發(fā)癥及治療方案起效原因分析的報(bào)道更少[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在剝脫性點(diǎn)陣CO2激光后應(yīng)用32P同位素敷貼治療可對(duì)Hs產(chǎn)生更好的修復(fù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年1月于本院皮膚科就診的126例燒傷后Hs患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～50歲，男女不限；(2)燒傷創(chuàng)面已愈合，瘢痕均為深Ⅱ度～Ⅲ度燒傷創(chuàng)面愈合1～3個(gè)月后出現(xiàn)；(3)符合2018年日本瘢痕研討會(huì)共識(shí)文件[6]中Hs的診斷標(biāo)準(zhǔn);(4)瘢痕主要分布于頸胸部、面部、四肢、背部(除關(guān)節(jié)部位)；(5)臨床表現(xiàn)為紅色瘢痕隆起，伴/不伴瘙癢癥狀；(6)皮膚類型為Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)瘢痕體質(zhì)；(2)治療部位存在感染、皮膚破潰；(3)入組前已采取其他藥物、光電等瘢痕治療；(4)存在光敏性皮炎；(5)妊娠期、哺乳期；(6)存在免疫缺陷疾??；(7)存在明顯瘢痕攣縮畸形、活動(dòng)障礙；(8)存在認(rèn)知障礙，無(wú)法正常溝通并配合完成各項(xiàng)量表及診治。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組63例。脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失訪者；(2)突發(fā)局部皮膚感染或其他并發(fā)癥須中止治療者；(3)依從性欠佳，不接受隨訪，失訪。所有患者均簽署知情同意書(shū)；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2治療方法 對(duì)照組患者均予以剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療，治療前沖洗、清潔局部皮膚瘢痕部位，涂抹復(fù)方利多卡因乳膏(同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：藥準(zhǔn)字H20063466，規(guī)格：10 g)表面麻醉，保鮮膜覆蓋1 h，緩解患者疼痛感。采用以色列賽諾龍公司生產(chǎn)的剝脫性CO2點(diǎn)陣激光系統(tǒng)，選擇Deep模式掃描瘢痕部位，點(diǎn)陣覆蓋率5%，波長(zhǎng)10 600 nm，頻率0.25～1.00 Hz,能量50 mJ左右,掃描2遍，激光治療后注意立即局部冷敷30 min，做好防曬，保持創(chuàng)面清潔濕潤(rùn)，每隔60 d治療1次，連續(xù)治療3次。

觀察組在接受激光治療3次后給予32P同位素敷貼。激光治療3次后，充分確定瘢痕疙瘩傷口已經(jīng)完全愈合，可進(jìn)行貼敷。且于貼敷前，將有關(guān)32P同位素敷貼治療的方法、注意事項(xiàng)等告知患者及家屬。充分暴露瘢痕處，密切觀察、仔細(xì)測(cè)量瘢痕范圍，選取高級(jí)濾紙，須密度、厚薄均勻，將其修剪成與瘢痕范圍大小一致的形狀，用適量生理鹽水稀釋磷(32P)酸鈉鹽口服液(原子高科股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960242)，所需磷(32P)酸鈉鹽口服液的劑量按照瘢痕厚度、部位、面積等計(jì)算，滴在濾紙模型上烤干，敷貼0.5～1.0 MBq/cm2,時(shí)間為72～96 h,1次/月，連續(xù)用2次。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1瘙癢程度評(píng)定 治療前、創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、創(chuàng)面愈合后3個(gè)月時(shí)分別采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)價(jià)瘢痕瘙癢感，采用0～10 cm的直尺，代表由不癢到劇癢的程度，患者結(jié)合自己的瘙癢程度認(rèn)定標(biāo)尺上的位置，以標(biāo)尺對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)計(jì)分，評(píng)分越低則瘙癢越輕。

1.3.2瘢痕變化評(píng)定 治療前、創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、創(chuàng)面愈合后3個(gè)月時(shí)分別采用溫哥華瘢痕量表(VSS)評(píng)估患者的燒傷瘢痕情況，從瘢痕色澤、柔軟度、厚度、血管分布4個(gè)方面進(jìn)行描述性評(píng)估，總分15分，評(píng)分越高，瘢痕越嚴(yán)重。

1.3.3生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前、創(chuàng)面愈合后3個(gè)月采用中文版精簡(jiǎn)燒傷后健康量表(BSHS-B)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，主要包括基本生活能力、情感功能、手功能、人際關(guān)系、性生活、體像、熱敏感、配合治療、工作9個(gè)維度，共40個(gè)條目，每個(gè)條目采用Likert 5級(jí)評(píng)分法，總分200分，分?jǐn)?shù)越低則生活質(zhì)量越差。

1.3.4血清中瘢痕相關(guān)炎癥因子檢測(cè) 治療前、創(chuàng)面愈合后3個(gè)月應(yīng)用 ELISA試劑盒檢測(cè)血清中P物質(zhì)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平，試劑盒購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.5不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組治療后皮膚水腫、灼痛感、皮膚敏感、色素沉著等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 由2名醫(yī)療美容整形外科醫(yī)師比較治療前、治療結(jié)束3個(gè)月后患者的皮損變化，評(píng)估療效?；局斡厚：蹮o(wú)增生，變平，瘢痕VSS評(píng)分下降率≥90%，瘙癢消失，瘙癢VAS評(píng)分0分，皮膚光澤與正常膚色相近；顯效：瘢痕有輕度增生，變平至少70%，VSS評(píng)分下降率60%～<90%，輕微瘙癢，瘙癢VAS評(píng)分降至1～3分，皮損外觀接近正常皮膚；有效：瘢痕有輕度增生，變平40%～<70%，VSS評(píng)分下降率30%～<60%，瘙癢有所好轉(zhuǎn)，但瘙癢VAS評(píng)分仍高于4分；無(wú)效：瘢痕未見(jiàn)改變，或變大，癢感無(wú)改變[7]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較 在研究過(guò)程中，對(duì)照組脫落3例，剔除1例；觀察組脫落2例，剔除1例。最終，對(duì)照組參與結(jié)果分析者59例，觀察組參與結(jié)果分析者60例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者療效對(duì)比 觀察組的總有效率高達(dá)93.33%，明顯高于對(duì)照組的總有效率(79.67%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較

2.3兩組患者瘢痕瘙癢VAS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的瘙癢VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、3個(gè)月觀察組、對(duì)照組患者的VAS評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組的降低幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組在創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)VAS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組比較，組間與時(shí)間存在交互作用(F交互=11.167，P=0.013)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者瘢痕瘙癢VAS評(píng)分比較分)

2.4兩組患者瘢痕改善情況VSS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的VSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、3個(gè)月觀察組、對(duì)照組患者的VSS評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組的降低幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組在創(chuàng)面愈合后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)VSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組比較，組間與時(shí)間存在交互作用(F交互=13.164，P=0.009)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者瘢痕改善情況VSS評(píng)分比較分)

2.5兩組患者生活質(zhì)量BSHS-B評(píng)分比較 治療前，兩組患者的生活質(zhì)量BSHS-B評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束創(chuàng)面愈合后3個(gè)月，兩組患者的BSHS-B評(píng)分明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者生活質(zhì)量BSHS-B評(píng)分比較分)

2.6兩組患者治療前后血清中瘢痕相關(guān)炎癥因子比較 治療前，兩組患者的血清中P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束創(chuàng)面愈合后3個(gè)月，兩組患者的血清中P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1水平均降低(P<0.05)，觀察組血清P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后血清中瘢痕相關(guān)炎癥因子比較

2.7兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者治療過(guò)程中，均未見(jiàn)與輻射有關(guān)的全身不良反應(yīng)，未見(jiàn)潰瘍、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，未見(jiàn)皮膚壞死、皮膚萎縮等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組中1例患者出現(xiàn)色素脫失，2例色素沉著，1例皮膚敏感，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對(duì)照組中5例患者出現(xiàn)色素沉著，2例皮膚敏感，1例灼痛感，治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.56%。與對(duì)照組相比，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.559，P=0.212)。

3 討 論

Hs是燒傷后傷口愈合的必然結(jié)果，是創(chuàng)面愈合過(guò)程中產(chǎn)生的一種必然的生理反應(yīng),以纖維細(xì)胞為主要組成成分，以大量結(jié)締組織、膠原蛋白、纖連蛋白等過(guò)度沉積為主要特征[7]。研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后康復(fù)期創(chuàng)面瘙癢癥狀的發(fā)生率為80%～100%，往往可持續(xù)數(shù)年，與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[8-9]；另外，燒傷瘢痕的形成，會(huì)影響患者的美觀，干擾患者的生活，使患者整體的生存質(zhì)量處于中等水平[10]。因此，積極探討有效的方式減輕瘙癢、修復(fù)瘢痕是提高燒傷患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

現(xiàn)階段，激光治療是臨床上治療Hs的主流方法，其中剝脫性點(diǎn)陣CO2激光應(yīng)用較多。剝脫性點(diǎn)陣CO2激光以點(diǎn)陣式光熱解為原理，10 600 nm剝脫性CO2點(diǎn)陣激光在治療時(shí)，將一束光精準(zhǔn)照射在瘢痕皮膚處，光會(huì)分散為規(guī)律排列的細(xì)小激光束，被組織中的水大量吸收，通過(guò)表面汽化的方式產(chǎn)生大量熱能，加熱皮膚深部組織，去除增生組織[11]。同時(shí)，激光光束穿透至真皮層，啟動(dòng)皮膚的修復(fù)程序，促進(jìn)膠原纖維增生及彈力纖維重新排列，刺激真皮內(nèi)膠原蛋白新生，修復(fù)瘢痕[12]。ZUCCARO等[13]研究發(fā)現(xiàn)，剝脫性CO2點(diǎn)陣激光可有效地緩解燒傷后Hs患者的創(chuàng)面癢痛程度，抑制瘢痕形成，提高患者創(chuàng)面美觀度；PELTONEN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，剝脫性CO2點(diǎn)陣激光美容修復(fù)效果顯著，患者接受度高，耐受性良好。雖然，CO2點(diǎn)陣激光具有顯效迅速的優(yōu)點(diǎn)，但是激光的熱效應(yīng)有傷及皮膚的風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中可能出現(xiàn)再發(fā)感染、色素沉著等并發(fā)癥及不良反應(yīng)，延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。因此，激光治療后施以合適的輔助修復(fù)措施對(duì)增強(qiáng)修復(fù)效果、促進(jìn)恢復(fù)尤其關(guān)鍵。韓偉強(qiáng)等[15]發(fā)現(xiàn)，Hs患者在光動(dòng)力療法后應(yīng)用32P同位素敷貼聯(lián)合治療，能夠有效改善瘢痕情況，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，復(fù)發(fā)率較低,臨床效果良好?；诖?，剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療后32P同位素敷貼的應(yīng)用成為本研究修復(fù)瘢痕的新嘗試，也在臨床中逐漸開(kāi)展。

32P同位素為放射性治療方式，本研究根據(jù)病變形狀需要制作成不同形狀的敷貼模型，通過(guò)發(fā)射β射線，作用于瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞，致其細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，同時(shí)，還可明顯地抑制Hs中成纖維細(xì)胞的增殖、分化，大幅度減少成纖維細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制膠原基質(zhì)合成及沉積；同時(shí)，還可使瘢痕內(nèi)微血管發(fā)生萎縮、閉塞，使瘢痕得以變平、變軟，從而治療Hs[16]，且其靶區(qū)針對(duì)性強(qiáng)，可對(duì)周圍正常組織的吸收劑量進(jìn)行有效控制，避免或減少損傷，不良反應(yīng)、局部反應(yīng)輕微，具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、患者依從性好且不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)?？紤]到燒傷后Hs常伴瘙癢、表面隆起呈紅色、局部增厚、皮膚彈性減弱等征象，本研究于剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療后，待充分確定瘢痕疙瘩傷口已經(jīng)完全愈合后連續(xù)進(jìn)行2次32P同位素貼敷，結(jié)果顯示，與單純進(jìn)行剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療相比，在激光治療后應(yīng)用32P同位素敷貼的患者瘙癢VAS評(píng)分、瘢痕修復(fù)VSS評(píng)分均降低更明顯。這說(shuō)明剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合32P同位素敷貼療法對(duì)緩解燒傷后的瘢痕瘙癢有益，在應(yīng)用過(guò)程中可淡化瘢痕處顏色、改善厚度，增加皮膚彈性等，大大提高了臨床療效，且本研究觀察組的60例患者治療后均未出現(xiàn)潰瘍和感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，并未增加不良反應(yīng)，提示二者聯(lián)用具有較好的安全性。

炎癥反應(yīng)在燒傷后修復(fù)中至關(guān)重要。Hs的形成可能與傷口愈合階段真皮成纖維細(xì)胞過(guò)度的炎癥反應(yīng)變化導(dǎo)致修復(fù)過(guò)程失調(diào)有關(guān)[17],且Hs的發(fā)展涉及眾多細(xì)胞因子對(duì)成纖維細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解的精準(zhǔn)調(diào)控。本研究為進(jìn)一步分析治療方案的起效原因，對(duì)創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中的典型細(xì)胞因子P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1等水平變化進(jìn)行了初步觀察。P物質(zhì)由皮膚感覺(jué)神經(jīng)纖維末梢分泌，是可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的神經(jīng)肽，可能參與病理性瘢痕的形成[18-19]。另外，P物質(zhì)還是一種重要的瘙癢介質(zhì),參與了Hs瘙癢的發(fā)生、發(fā)展。于天培等[20]研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后瘢痕的出現(xiàn)致使患者體內(nèi)P物質(zhì)水平增加，興奮神經(jīng)末梢，機(jī)體對(duì)瘙癢等癥狀感受更加敏感，與本文研究結(jié)果一致。TNF-α是關(guān)鍵的致炎因子，是衡量機(jī)體炎癥程度的重要指標(biāo)；TGF-β1參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化過(guò)程，與血管形成、組織重塑、創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)。受創(chuàng)傷刺激，TGF-β1與其受體結(jié)合，控制創(chuàng)面細(xì)胞生長(zhǎng)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與成纖維細(xì)胞的增生、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、膠原的分泌等過(guò)程，促進(jìn)創(chuàng)面瘢痕的形成，加速瘢痕增生[21-22]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hs患者血清中P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1等水平明顯升高，而隨著治療的進(jìn)行、瘢痕的修復(fù)，三者水平有所降低，提示三者水平變化與瘢痕的增生、消退及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，與JUGOVIC等[23]研究結(jié)果一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可更好地降低患者血清中P物質(zhì)、TNF-α、TGF-β1水平，且改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此本研究推斷，剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合32P同位素敷貼降低瘙癢感效果更好的原因可能是通過(guò)對(duì)P物質(zhì)的調(diào)節(jié)而修復(fù)微小無(wú)髓神經(jīng)纖維，降低瘢痕處神經(jīng)纖維末梢的敏感性實(shí)現(xiàn)的。另外，聯(lián)合治療修復(fù)瘢痕效果更好的原因可能是因?yàn)槟軌蚋玫匾种企w內(nèi)炎癥細(xì)胞的增殖，且誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡，從而抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，有效減少瘢痕增生，且避免發(fā)生感染等并發(fā)癥。

綜上所述，剝脫性點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合32P同位素敷貼止癢祛瘢效果理想，可有效緩解燒傷后瘢痕增生引起的瘙癢感，改善瘢痕色澤、增殖厚度，增加皮膚彈性和外觀，顯著抑制瘢痕增生，提高生活質(zhì)量，患者接受度較高，值得推廣。但本研究也存在不足之處，對(duì)聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期預(yù)后并未進(jìn)行后續(xù)跟蹤，另外，有關(guān)聯(lián)合方案可能存在的對(duì)瘢痕影響的其他機(jī)制也尚需進(jìn)一步研究。