瘦素在高血壓中的研究進(jìn)展

馬昌瀚 潘斯斯 胡選義

瘦素是一種由肥胖基因編碼肽類激素，主要在脂肪細(xì)胞中合成并分泌[1]。瘦素通過作用于下丘腦、脈絡(luò)叢、心臟、肝臟、胰腺、肺、腎臟及脂肪等部位的瘦素受體發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，是維持新陳代謝和能量平衡的一項重要調(diào)節(jié)因素。隨著對瘦素、瘦素受體及其轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)瘦素的生理作用不僅限于調(diào)節(jié)攝食及能量代謝，還能調(diào)節(jié)生長發(fā)育、免疫功能、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等，且與冠心病、慢性心力衰竭等多種心血管疾病存在著密切的聯(lián)系[2]。高血壓是導(dǎo)致心血管疾病及相關(guān)死亡的最常見病因，高血壓所導(dǎo)致的心臟改變包括左心室肥厚、心肌損傷、心臟功能受損并最終導(dǎo)致心力衰竭。近年來大量研究表明，瘦素通過氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS系統(tǒng)激活參與高血壓發(fā)展過程中的病理生理機(jī)制等相關(guān)生物學(xué)作用[3,4]。因此本文對瘦素與高血壓相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

一、瘦素及其受體

瘦素一詞來源于希臘語“瘦子”。在人體中，瘦素由肥胖基因(ob基因)編碼，該基因位于7號染色體上，長度為20kb，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成[5]。其表達(dá)產(chǎn)物能使動物體重減輕變瘦而被命名為“瘦素”。在小鼠研究中，ob基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生一個約3.5kb的mRNA，主要在脂肪組織中翻譯表達(dá)，也在胎盤、卵巢、骨骼肌和胃中表達(dá)[6～9]。成熟瘦素由167個氨基酸組成，其氨基端的21個氨基酸殘基組成分泌信號序列，該信號序列會導(dǎo)致瘦素移位到微粒體中，隨后該段信號序列被移除，所以，通常瘦素含有146個氨基酸殘基[10]。

瘦素受體(ob receptor，OB-R)屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族，在人類中，已知存在6種不同形式的OB-R，即OB-R(a～f)[11]。其廣泛分布于下丘腦、垂體、心臟、脂肪組織、胰島、腎臟、造血細(xì)胞等[12]。雖然它們都有相同的N末端和胞外序列，但在C末端、跨膜和胞內(nèi)區(qū)域有所不同[13]。OB-Rb是最長的異構(gòu)體形式，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在下丘腦中高度表達(dá)，發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)食物攝取和能量消耗，故為最重要的功能受體形式[14]。OB-Ra、OB-Rc、OB-Rd和OB-Rf為短型異構(gòu)體，有獨特的C末端，功能尚不完全清楚，有研究稱主要參與瘦素在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運及降解[15]。

二、瘦素參與生理學(xué)中的意義

瘦素主要但不僅由脂肪組織產(chǎn)生。其他部位如在胎盤中，通過刺激滋養(yǎng)細(xì)胞中的金屬蛋白酶表達(dá)，與先兆子癇、妊娠期糖尿病和高血壓的發(fā)展相關(guān)，對胚胎功能調(diào)節(jié)具有重要意義[6]；在胃腸道中，對胃排空、小腸運動和吸收功能、黏膜生長和炎癥發(fā)揮作用[16]。此外，瘦素的其他生理作用包括調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)生殖功能、以及在應(yīng)激反應(yīng)中與皮質(zhì)醇發(fā)揮協(xié)同作用[2，9,17]。研究證實，瘦素也可能在肥胖和非肥胖者的高血壓發(fā)病中發(fā)揮重要作用[18]。尤其在肥胖性高血壓患者中，瘦素的過度表達(dá)很明顯，其可能是通過對下丘腦的中樞調(diào)節(jié)和對局部外周血管作用來增加動脈血壓[19]。

三、瘦素參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

瘦素是迄今發(fā)現(xiàn)在維持能量動態(tài)平衡中最關(guān)鍵的激素之一。瘦素主要作用于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的神經(jīng)元，對調(diào)節(jié)攝食、產(chǎn)熱和血糖水平有重要作用[20]。在下丘腦神經(jīng)元中，瘦素與質(zhì)膜上的OB-Rb結(jié)合，啟動了多個信號級聯(lián)反應(yīng)[21]。已知瘦素有多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括酪氨酸蛋白激酶(janus kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(receptor serine/threonine kinases,Akt)通路、蛋白酪氨酸磷酸酶2(protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(5′-AMP-activated protein kinase,AMPK)通路和哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/核糖體S6激酶(ribosomal S6 kinase,S6K)通路[22]。其中JAK/STAT通路在瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起主要作用。

瘦素通過膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過JAK/STAT通路實現(xiàn)。在所有的OB-R亞型中，只有OB-Rb亞型能夠?qū)⒓せ钚盘柾耆D(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)[23]。OB-Rb被認(rèn)為是一種完全活性的受體，因為它含有激活JAK/STAT通路所必需的3個細(xì)胞內(nèi)序列[24]。

瘦素與OB-Rb結(jié)合后，使OB-Rb形成二聚體，并結(jié)合JAK2進(jìn)一步形成OB-Rb/JAK2 復(fù)合物，使JAK2激活，活化的JAK2酪氨酸激酶誘導(dǎo)OB-Rb的3個酪氨酸殘基Tyr985、Tyr1077和Tyr1138的磷酸化[25]。JAK/STAT通路誘導(dǎo)內(nèi)皮片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin,POMC)基因的表達(dá)，POMC 抑制機(jī)體食欲，該通路可同時下調(diào)神經(jīng)肽Y(nerve peptide Y,NPY)和豚鼠相關(guān)多肽(agouti-related peptide,AgRP)基因的表達(dá)，NPY和AgRP可促進(jìn)機(jī)體進(jìn)食[26]。被翻譯后修飾的POMC能產(chǎn)生促黑素細(xì)胞激素，激活黑素皮質(zhì)素受體(melanocortin receptors,MCR)，MCR普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括下丘腦和脊髓，并能被AgRP抑制[27]。被激活的MCR能提高交感神經(jīng)活性導(dǎo)致血壓升高[28]。因此，抑制MCR可能會降低瘦素的部分生理作用。有研究表明，在小鼠中，MCR基因的缺失雖然會導(dǎo)致肥胖，但是在這種情況下即使長期注射瘦素也不會出現(xiàn)高血壓[29]。MCR突變的肥胖動物似乎也不會患高血壓[30]。Tyr985的磷酸化使其與SHP2的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)瘦素刺激ERK通路的激活。此外，瘦素還能不依賴SHP2直接激活ERK。由于大腦中SH2基因的缺失會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肥胖，這些現(xiàn)象表明SHP2途徑在瘦素介導(dǎo)的減肥作用中非常重要。有研究表明，藥物抑制ERK通路還可以減少小鼠的攝食量和小鼠棕色脂肪組織的產(chǎn)熱，進(jìn)一步表明SHP2/ERK通路與機(jī)體產(chǎn)熱和瘦素的減肥作用有關(guān)[31]。

另一種途徑中，瘦素通過JAK2的作用刺激Tyr1077磷酸化，然后Tyr1077與STAT5的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而導(dǎo)致其磷酸化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中STAT5的缺失會使小鼠出現(xiàn)過度肥胖，相反，激活下丘腦神經(jīng)元中的STAT5則會讓小鼠攝食減少，體質(zhì)量減輕。但是與Tyr985和Tyr1138不同的是，Tyr1077在瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中不起主要作用，當(dāng)Tyr985和Tyr1138發(fā)生突變時，Tyr1077不能被磷酸化，表明它不能被獨立激活。OB-Rb/JAK2復(fù)合體使Tyr1138磷酸化，然后與STAT3結(jié)合。STAT3又能使OB-Rb相關(guān)的JAK2磷酸化，形成二聚體并出現(xiàn)核轉(zhuǎn)位。在細(xì)胞核中，該二聚體調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)和神經(jīng)肽的表達(dá)[32]。SOCS3能抑制JAK2對酪氨酸殘基的磷酸化，從而下調(diào)OB-Rb信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。此外，胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRS)/PI3K通路也是介導(dǎo)瘦素發(fā)揮作用所必需的，SH2B1是一種含有SH2結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白，可與JAK2和IRS蛋白結(jié)合，并介導(dǎo)瘦素激活PI3K途徑，SH2B1基因突變會導(dǎo)致肥胖和瘦素抵抗。其他涉及瘦素的信號通路，如PI3K/Akt通路，mTOR/S6K通路，都是PI3K通路中重要的下游分子[33]。此外，瘦素能活化AMPK使乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)磷酸化而失活，從而調(diào)節(jié)攝食與能量代謝[34]。

四、瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對血壓的影響

瘦素對血壓的調(diào)控主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是對下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的影響，可使血壓升高[35,36]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，瘦素激活的PI3K通路對腎臟交感神經(jīng)的作用比較獨特[37]。特異性阻斷小鼠的PI3K通路后，腎臟交感神經(jīng)活性(renal sympathetic nerve system,RSNA)顯著降低，使血壓下降，但其他組織中的交感神經(jīng)活性卻不受影響。與此相反的是，在阻斷小鼠STAT3通路后，盡管能誘導(dǎo)RSNA的增加，但其他組織的交感神經(jīng)活性卻顯著下降。同樣的，阻斷ERK通路后，其他組織中交感神經(jīng)活性大幅下降，但RSNA的敏感度反而增加。以上結(jié)果提示，瘦素的升壓作用可能是通過激活 PI3K通路增加RSNA得以實現(xiàn)，ERK通路和STAT3通路對這一過程可能起著負(fù)向調(diào)控作用。

此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原-黑素皮質(zhì)素受體3/4(proopiome lanocortin-melanocortin receptor3/4,POMC-MC3/4R)通路也是瘦素激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要機(jī)制之一[30]。瘦素通過POMC激活MC4R，能增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，從而調(diào)節(jié)心血管功能。研究發(fā)現(xiàn)，在人類以及動物實驗?zāi)Ｐ椭?，MC4R功能障礙的人表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖和代謝綜合征，但卻沒有高血壓，甚至與對照組比較，他們的血壓更低[38]。在MC4R缺陷的小鼠中也觀察到類似的結(jié)果，盡管出現(xiàn)了嚴(yán)重肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和代謝綜合征，但這些小鼠并沒有出現(xiàn)高血壓。同時，在向高血壓大鼠側(cè)腦室內(nèi)注入MC3/4R拮抗劑后，能發(fā)現(xiàn)大鼠血壓顯著降低，類似于阻斷腎上腺素能受體帶來的效果。瘦素還能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)以及通過STAT3通路刺激神經(jīng)軸索生長而直接增強(qiáng)外周組織對交感神經(jīng)的反應(yīng)性。所以，瘦素是通過中樞機(jī)制及非中樞機(jī)制誘導(dǎo)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，對血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)。

五、瘦素通過腎臟以及血管系統(tǒng)對血壓的影響

瘦素一般在腎臟中清除，因此，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患者體內(nèi)，血漿瘦素水平會隨著疾病嚴(yán)重程度而上升。高血壓可能是CKD的原因或結(jié)果，無論在何種情況下，都存在異常的水鈉代謝紊亂。瘦素影響高血壓方面的作用是通過對腎臟直接或間接調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的，包括RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多種相互關(guān)聯(lián)機(jī)制。肥胖患者去腎臟神經(jīng)后可減少水鈉潴留和降低血壓。腎臟去甲腎上腺素的釋放與血漿瘦素濃度呈正相關(guān)，通過OB-R信號途徑激活腎交感神經(jīng)。心臟、腎交感神經(jīng)的激活既可增加心排出量，又可減少水鈉排泄，導(dǎo)致循環(huán)血容量增加和血壓上升。

在小鼠研究中，靜脈注射瘦素幾天后出現(xiàn)腎臟水鈉重吸收增加，導(dǎo)致血壓升高。除此之外，瘦素也可以通過AMPK和Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活一氧化氮(NO)合成酶刺激如NO和內(nèi)皮源性超極化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張。不過，在長期肥胖和代謝綜合征情況下，不僅瘦素誘導(dǎo)NO生成途徑受損，EDHF生成途徑也會受損，將導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，而致高血壓。

在正常生理狀態(tài)下，瘦素幾乎不會使血壓顯著升高，因為其交感神經(jīng)收縮血管作用與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO釋放和抑制細(xì)胞內(nèi)鈣動員的血管擴(kuò)張作用相平衡。然而，在長期肥胖和代謝綜合征情況下，這種平衡會被諸如自由基、細(xì)胞因子和其他血管活性物質(zhì)等通過慢性炎癥的作用所打破，使內(nèi)皮素和RAAS激活，導(dǎo)致升壓效應(yīng)變得突出，并超過瘦素的特異性血管舒張效應(yīng)，出現(xiàn)高血壓和高瘦素血癥。

基于血管組織的體外研究，瘦素對血壓的調(diào)節(jié)作用可總結(jié)為：①刺激內(nèi)皮素和腫瘤生長因子β(tumor growth factor-β,TGF-β)的產(chǎn)生，發(fā)揮強(qiáng)大的收縮血管和血管重塑作用；②刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，通過降解細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix, ECM)、引發(fā)炎性反應(yīng)和調(diào)控相關(guān)因子，參與動脈粥樣硬化的全過程；③通過刺激血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)血管生成，進(jìn)而加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移，這一過程使高瘦素血癥患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險增加。總之，在正常個體中，瘦素的血管收縮和特異性血管舒張作用之間存在動態(tài)平衡，維持正常生理狀態(tài)，有效防止高血壓的發(fā)生。

六、瘦素通過內(nèi)分泌系統(tǒng)對血壓的影響

有研究指出，瘦素能通過內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接對血壓進(jìn)行調(diào)控。生理狀態(tài)下，瘦素在局部直接作用于腎集合管，促尿鈉排泄。而在慢性高瘦素血癥狀態(tài)下，瘦素的促尿鈉排泄作用受影響，表現(xiàn)為對水鈉的重吸收增加而出現(xiàn)水鈉潴留，通過RAAS系統(tǒng)使血壓升高。瘦素還能調(diào)節(jié)垂體中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌，發(fā)揮這兩種激素對血壓的直接和間接調(diào)控作用。除此之外，在壓力和禁食狀態(tài)下，瘦素能抑制下丘腦-垂體-甲狀腺和腎上腺軸的正常生理調(diào)控作用，這可能在應(yīng)激性高血壓的發(fā)病中起重要作用。

七、瘦素的人體研究

肥胖和高血壓患者往往也是高瘦素血癥患者，而瘦素活性上調(diào)導(dǎo)致的高血壓患者卻不一定伴有肥胖[2]。雖然先天性瘦素表達(dá)異常相對罕見，但確實為研究人體中瘦素的病理生理提供了獨特觀點。據(jù)報道，先天性瘦素缺乏、瘦素功能喪失以及OB-R突變的患者，即使出現(xiàn)肥胖，也不一定增加其患高血壓的風(fēng)險。甚至部分患者由于交感神經(jīng)活動受損和(或)RAAS激活減少而出現(xiàn)體位性低血壓。因此在這類患者中，長期的瘦素治療可能會有益，并不會使血壓上升出現(xiàn)高血壓。

在瘦素誘導(dǎo)高血壓的易感性方面，人與人之間可能存在基因差異。瘦素和OB-R的多種不同基因類型已有報道。瘦素基因啟動子區(qū)2548位G/A核苷酸多態(tài)性影響瘦素的表達(dá)，與高血壓相關(guān)性較大，并與妊娠時血壓調(diào)節(jié)有關(guān)。A/A基因型人群盡管肥胖，但收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均顯著低于G/A和G/G基因型肥胖人群。有研究表明，OB-R基因外顯子區(qū)域的Q223R和K109R核苷酸多態(tài)性與高血壓相關(guān)，不過其變異頻率較高，可能導(dǎo)致蛋白翻譯改變，并與中年男性出現(xiàn)低血壓有關(guān)。瘦素與瘦素受體基因多態(tài)性可能介導(dǎo)了非肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生、發(fā)展，也解釋了為什么肥胖并不總是與高血壓相關(guān)。

綜上所述，瘦素作為一種多效性激素，影響食物和能量代謝、生殖和血流動力學(xué)等許多方面，生理狀態(tài)下的瘦素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周腎臟系統(tǒng)維持機(jī)體血流動力學(xué)穩(wěn)定。但是在長期慢性高瘦素血癥狀態(tài)下，又可以通過對中樞及外周的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生，其主要通過下丘腦核團(tuán)中OB-R介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮作用，最終結(jié)果是增加了腎臟的交感神經(jīng)活性，升高血壓。其次，瘦素及其受體的基因多態(tài)性也顯著影響血壓。然而，目前這些研究主要集中在動物實驗中，來自人體的證據(jù)尚顯不足，值得進(jìn)一步探究，而解決這些問題無疑為高血壓的診治提供了新的思路。