難治性癲癇兒童致癇灶切除術后認知功能隨訪

馮 碩 金子琪 閆秀賢 程大志 王子晴 姬辛娜 秦廣彪 李云林 許克銘 陳 倩

癲癇是一種以持久致癇因素導致的反復癲癇發(fā)作傾向為特征的腦部疾病，可共患精神行為異常及認知障礙、并具有較高的死亡風險[1～3]。經(jīng)過合理選擇并正確使用2種耐受良好的抗癲癇藥物治療，仍未達到發(fā)作控制者稱為難治性癲癇，其中1/3難治性癲癇患兒存在皮質結構異常病灶，對于這部分難治性癲癇患兒的致癇灶切除是去除致癇病因的根治性治療。既往文獻報道，致癇灶切除后癲癇發(fā)作可得到控制，對認知功能有所改善，并且與年齡、致癇灶側別、致癇灶病理類型等相關[4]。故對患兒的術前評估，排除對致癇皮質進行定位診斷，可觀察和預測術后的認知變化情況，目前國內外對難治性癲癇術后的認知評價多集中在整體智商水平，本研究對29例患兒手術前后認知功能細化評估，擬比較其認知功能變化并初步分析其影響因素。

對象與方法

1.研究對象：本研究納入2016年12月～2020年7月共29例難治性癲癇患兒，經(jīng)筆者醫(yī)院小兒神經(jīng)內科、神經(jīng)外科、神經(jīng)心理、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像等多學科綜合評估完成了腦皮質致癇灶的定位診斷后，進行了致癇灶的切除手術。本研究方案獲得首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審批號：SHERLL2015023)。且患兒及家屬知情同意。

2.納入標準：手術時年齡6歲以上，發(fā)育里程碑同正常同齡兒，能正確理解測試內容，上肢活動正常，可獨立操作計算機并獨立作答。排除標準：手術時年齡小于6歲，發(fā)育落后或不能理解測試內容，不能獨立操作計算機或獨立作答。

3.認知功能測試：對研究對象術前及術后9～14個月分別進行認知功能測試。

4.認知功能測試方法：本研究采用癲癇計算機化認知任務測試(CCTE)組套，包括8類認知功能共計20項認知任務[3]。感知覺認知功能：選擇反應時、視知覺、視覺工作記憶；記憶認知功能：空間工作記憶、圖片記憶、配對聯(lián)結學習與測試(語言)、配對聯(lián)結學習與測試(數(shù)學)、聽覺詞語學習測驗即刻回憶、言語工作記憶(正背)、言語工作記憶(倒背)；空間認知功能：三維心理旋轉；數(shù)學認知功能：圓點數(shù)量估計、數(shù)字數(shù)量比較大小、簡單數(shù)字計算；推理認知功能：圖形關系推理測驗、數(shù)字序列推理；語言認知功能：詞語辨析測驗、漢字押韻測驗；注意認知功能：視覺追蹤；執(zhí)行認知功能：威斯康辛卡片分類。主試者對被試患兒進行一對一測試。正式測驗之前主試者講解指導語，并指導患兒練習，視覺追蹤測驗時，患兒點擊鼠標選擇答案，其他認知能力測驗使用左右手食指點擊鍵盤上的“PQ”鍵選擇答案。測答對題的原始分數(shù)為答對的題數(shù)和每題的反應時間，系統(tǒng)會自動記錄，總測試時間約為50min，依據(jù)患兒配合狀態(tài)進行分任務分時段測試。29例患兒術前進行首次認知任務測試、術后復測距術前首次測試時間間隔>6個月。

5.手術前后認知功能變化的判定：參照公認的認知變化的判定標準，結合筆者醫(yī)院與北京師范大學共同制定的多維認知心理網(wǎng)絡平臺認知測試計算得出認知功能的變化得分，即手術前后認知變化值(%)=(術后原始分-術前原始分)/術前原始分×100%[5,6]。根據(jù)變化值分為以下3種狀況：①認知改善：認知變化值≥10%者；②認知穩(wěn)定：-10%<認知變化值<10%以上者；③認知受損：認知變化值≥-10%者。

6.統(tǒng)計學方法：應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗、連續(xù)校正χ2、秩和檢驗或Fisher精確檢驗方法，以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.患兒臨床資料：29例患兒，其中男性20例，女性9例，均為右利手；起病年齡1.5～15.6歲，患者平均年齡為6.89±3.45歲，手術年齡6.1～17.2歲，患者平均年齡為10.12±2.86歲；手術時的癲癇病程為3.29±2.89年。29例中，病灶位于額葉14例，顳葉6例，頂葉3例，枕葉1例，島葉1例，多腦葉4例。致癇灶位于左側半球者19例，右側半球者10例；致癇灶切除腦組織病理結果，其中局灶皮質發(fā)育不良(focal cortex dysplasia, FCD)22例，節(jié)細胞膠質瘤(ganglioglioma, GG)3例，結節(jié)性硬化1例，腦動靜脈畸形2例，腦軟化灶1例。術后9～14個月仍維持原口服抗癲癇藥物數(shù)量及劑量治療，術后至認知功能評定時均無癲癇發(fā)作，監(jiān)測腦電圖背景波均無顯著變化。

2.術后認知功能的變化：29例患兒均完成言語工作記憶術前及術后評估。言語工作記憶(正背)術后改善者例6例(20.7%)，穩(wěn)定者例6例(20.7%)，受損者17例(58.6%)。言語工作記憶(正背)術后受損者比例高于術后改善者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。言語工作記憶(倒背)，術后改善者5例(17.2%)，穩(wěn)定者9例(31%)，受損者15例(51.8%)。言語工作記憶(倒背)術后受損者比例高于術后改善者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。余各項認知項目術前術后變化比較，差異無統(tǒng)計學意義(圖1)。

圖1 術后認知變化情況*P<0.05

3.術后認知變化的影響因素：(1)起病年齡：26例患兒完成術前術后威斯康星卡片分類測驗，術后認知改善者13例(50%)，起病年齡平均為6.32歲；穩(wěn)定者7例(26.9%)，起病年齡平均為10.07歲；受損者6例(23.1%)，起病年齡平均為5.62歲。術后認知穩(wěn)定者起病年齡大于認知改善及認知受損起病年齡，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029)，其余認知各項變化與起病年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義。(2)手術時年齡：23例患兒完成術前術后圓點數(shù)量估計測試，術后認知改善者7例(30.4%)，平均手術時年齡為9.64歲；受損者9例(39.2%)，平均手術時年齡為11.83歲。原點數(shù)量估計測試術后認知受損者年齡大于認知改善者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)。29例患兒完成術前術后簡單數(shù)字計算測試，術后認知改善者14例(48.3%)，平均手術年齡為9.52歲；受損者9例(31.0%)，平均手術時年齡為11.83歲。簡單數(shù)字計算術后認知受損者手術時年齡大于認知改善者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。其余認知各項術后認知變化與致癇灶切除手術時年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(圖2)。(3)病程：致癇灶切除后各項認知功能改善者病程平均為1.58～4.35年，認知穩(wěn)定者病程平均為1.35～5.55年，認知功能受損者病程平均為2.68～4.85年，各項認知變化與癲癇病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(4)致癇灶側別：28例患兒完成術前術后語言配對連結學習測試，致癇灶位于左側即優(yōu)勢半球側術后認知改善者12例(66.7%)，穩(wěn)定者1例(5.5%)，受損者5例(27.8%)。致癇灶位于右側即非優(yōu)勢半球側術后認知改善者2例(20%)，穩(wěn)定者1例(10%)，受損者7例(70%)，致癇灶位于左側認知改善率高于右側，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。致癇灶位于右側語言配對聯(lián)結學習與測試術后受損率高于左側，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余術后認知變化與致癇灶側別無明顯關系(圖3)。(5)局灶皮質發(fā)育不良：對22例FCD患兒進行分析，各項認知項目術前術后變化比較，差異無統(tǒng)計學意義。

圖2 圓點數(shù)量估計及簡單數(shù)字計算認知受損與手術年齡關系與認知改善組比較，*P<0.05

圖3 術后語言配對聯(lián)結學習與測試與致癇灶側別關系與右側比較，*P<0.05

討 論

外科手術是治療難治性癲癇的手段之一，癲癇發(fā)作多在術后得以緩解，由于兒童相較于成人具有更大的認知功能的可塑性，本研究以感知覺、記憶、空間、數(shù)學、推理、語言、執(zhí)行、注意功能等多維度認知功能為切入點，研究難治性癲癇患兒手術后認知獲益或受損情況及其影響因素[7]；觀察難治性癲癇兒童術后認知的獲益或受損有助于了解患兒認知發(fā)展的軌跡及其腦功能的重組過程，必要時給與相應的干預。

國外的一項研究顯示，難治性癲癇患兒術后在注意力、視覺空間功能和語言方面恢復顯著；但言語工作記憶、圖形記憶和智商沒有明顯的改善[6]。工作記憶涉及高級認知的所有領域，包括記憶、執(zhí)行功能、視覺空間加工和注意力，而這些認知功能對兒童的學習能力、社會能力至關重要。工作記憶在青春期趨于成熟，與優(yōu)勢半球密切相關，由不同的側別及腦區(qū)負責[8,9]。癲癇術后的認知功能重組被廣泛認可，左側前額葉皮質特別是腹外側前額葉皮質負責言語工作記憶[9,10]。言語工作記憶的重組與左側半球內部重組相關，本研究結果顯示，患兒在術后9～14個月言語工作記憶受損比例較高，表明手術損害了言語工作記憶認知，但對其能否恢復或改善，需更長時間的追蹤觀察。

起病年齡與認知功能變化的影響目前研究尚不一致[11,12]。筆者研究指出起病年齡與執(zhí)行功能相關。執(zhí)行功能是高級的認知功能，對于人的學習、工作能力及個人社會生活各個方面均具有重要影響，并隨著年齡的增大執(zhí)行功能趨于成熟，與前額葉皮質密切相關。維斯康星卡片分類測驗是檢測執(zhí)行功能的金標準。有研究者認為，在癲癇兒童中，維斯康星卡片分類測試分數(shù)明顯減低，即便發(fā)作控制良好，仍然會出現(xiàn)測試分數(shù)減低，即存在執(zhí)行功能障礙[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，癲癇起病年齡偏大的兒童執(zhí)行功能較年齡小的兒童穩(wěn)定，與國外相關研究結果相符，對于起病年齡較大的患兒致癇灶切除對執(zhí)行功能的影響不大[14]。難治性癲癇患兒手術后對執(zhí)行功能的影響目前國內外研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)，術后執(zhí)行功能改善比例較高，表明手術對于改善難治性癲癇患兒的認知功能有一定的幫助。

有研究者采用各種認知測試方法研究指出，兒童術后認知變化與癲癇病程、手術時年齡無關，但另有研究指出，癲癇病程決定術后認知的最終結果[6, 15, 16]。筆者觀察到術后認知功能的改善或受損與癲癇病程無明顯相關，但術后數(shù)學能力受損的患兒手術時年齡偏大。有文獻研究指出，那些在術前認知表現(xiàn)更好的患兒，認知能力也更有可能受損[5]。數(shù)學能力在大齡兒童中脆弱性更高，損失更為明顯。因此，術后認知功能的改變不能只關注癲癇起病年齡及病程長短，對于年齡較大的難治性癲癇患兒，應盡早手術，以更多地保留相應的數(shù)學能力。

國外研究表明，手術側別對于術后認知變化無影響[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，致癇灶位于左側配對聯(lián)結學習功能術后改善更多。配對聯(lián)結學習屬于陳述性記憶的范疇，對于右利手而言，配對聯(lián)結學習具有明顯的左側優(yōu)勢，主要涉及優(yōu)勢半球額葉、顳葉、頂葉、枕葉、扣帶回[18,19]。本研究兒童均為右利手，左側半球為優(yōu)勢半球，致癇灶為左側患兒術后語言配對聯(lián)結學習改善率明顯高于右側，說明雖病灶位于優(yōu)勢半球，但在術后病灶去除后，認知功能仍有改善。但當非優(yōu)勢半球手術后，語言配對聯(lián)結學習受損比例更高，說明非優(yōu)勢半球同樣參與配對聯(lián)結學習且術后該認知受損更為明顯，需收集更多病例分析具體腦區(qū)功能，并長期追蹤患兒語言配對聯(lián)結學習功能的變化情況。

FCD術后癲癇發(fā)作控制較好，既往對于FCD術后認知功能的變化相關研究表明術后認知功能趨于穩(wěn)定[20]。本研究指出，F(xiàn)CD患兒術前術后無明顯認知功能變化，與既往研究一致。

綜上所述，對難治性癲癇患兒在致癇灶切除后應長期追蹤觀察其認知功能狀態(tài)，了解其認知功能發(fā)展軌跡、及時給予相應的干預是非常重要的。