抗菌藥物應(yīng)用新進(jìn)展

■劉青 張中華 通訊作者 劉穎 孫婷婷 段立鳴（聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院藥劑科）

在感染性疾病治療中，經(jīng)常會(huì)用到抗生素干預(yù)。因抗生素本身具有較為強(qiáng)效的殺菌及抗菌作用，故在各類細(xì)菌感染性疾病中干預(yù)效果良好。但是在我國(guó)既往政策下，對(duì)抗生素的管理有一些漏洞，導(dǎo)致出現(xiàn)了抗生素濫用的現(xiàn)象。本文就臨床抗菌藥物應(yīng)用的新進(jìn)展進(jìn)行綜述，敘述幾種常見(jiàn)的抗生素類型、抗菌藥物研究新進(jìn)展以及存在的不合理用藥現(xiàn)象，并提出幾點(diǎn)優(yōu)化對(duì)策。

當(dāng)前，臨床上每年新備案的抗生素?cái)?shù)量逐漸減少，原因在于新抗生素應(yīng)用投資風(fēng)險(xiǎn)大，成功概率相對(duì)較低。臨床上仍然較多應(yīng)用經(jīng)典的抗生素類型[1]，部分新型的抗生素也在被不斷應(yīng)用。

常見(jiàn)抗生素的研究進(jìn)展

1.林可酰胺類

這是一類涉及范圍較小的抗生素類型。代表藥物為林可霉素及克林霉素?？肆置顾鼗钚暂^林可霉素強(qiáng)4—8 倍，對(duì)大部分菌種的干預(yù)活性較強(qiáng)。由于抗生素的濫用，該類藥物在臨床上應(yīng)用的范圍有所減少。有學(xué)者研究出了林可霉素衍生物化合物A，對(duì)MRSA 菌種感染的干預(yù)效果較利奈唑胺及克林霉素更佳[2]。

2.大環(huán)內(nèi)酯類藥物

大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物。不同藥物類型在體內(nèi)代謝后的藥效差異及時(shí)間差異是不一樣的，故患者的用藥頻次也不同。一般情況下，半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物，如琥乙紅霉素、紅霉素，應(yīng)用后抗菌時(shí)間短；阿奇霉素相較來(lái)看，藥物半衰期能更長(zhǎng)一些，藥效作用時(shí)間也長(zhǎng)。當(dāng)前最新的一類藥物泰利霉素、喹紅霉素等應(yīng)用后，對(duì)各種類型的呼吸道感染有不錯(cuò)的治療效果。但泰利霉素應(yīng)用后可產(chǎn)生明顯的不可逆肝毒性，而一二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性及安全性良好，當(dāng)前該類藥物多是在輕度至中度的肺炎中應(yīng)用，效果可觀[3]。

3.氨基糖苷類

氨基糖苷類代表藥物為慶大霉素、鏈霉素及卡那霉素。這類藥物在應(yīng)用過(guò)程中，使用劑量越大、用藥頻次越多，藥物應(yīng)用后可發(fā)揮出的干預(yù)作用越佳。臨床在應(yīng)用氨基糖苷類藥物時(shí)，多是采用一次性給藥方式，一方面可保證治療效果，最大化藥物經(jīng)濟(jì)性水平；另一方面可減少用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)患者用藥過(guò)程中的安全性，易被患者所接受。臨床上患者應(yīng)用這類藥物時(shí)，多是采取靜脈滴注給藥的方式，如果給藥量過(guò)大，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎臟中毒的情況。假如采用吸入性方式給藥，能夠使藥物富集到病灶部位，進(jìn)而使得機(jī)體其他部位對(duì)藥物的吸收濃度減少，能夠起到降低藥物毒副作用的效果。有學(xué)者研究表明，在腎臟細(xì)胞中應(yīng)用氨基糖苷類藥物時(shí)，通過(guò)添加甘露醇能夠起到保護(hù)腎臟細(xì)胞的效果，為這類藥物后續(xù)應(yīng)用提供可行性策略。普拉佐米星也是一種氨基糖苷類藥物，在臨床上應(yīng)用可觀，可用于治療復(fù)雜性的尿路感染。

4.喹諾酮類

喹諾酮類藥物也是臨床上常用的一類典型抗菌藥物。此類藥物最典型的作用特點(diǎn)為血藥濃度與病原體清除速度之間存在相關(guān)性，另外，該藥物應(yīng)用后的抗菌后效應(yīng)值相對(duì)較長(zhǎng)。故臨床上需避免該類藥物的大劑量應(yīng)用，以保證用藥的安全性。

現(xiàn)在，喹諾酮類藥物已經(jīng)發(fā)展至第四代，由于初代藥物使用時(shí)效果可觀，既往曾出現(xiàn)過(guò)該類藥物濫用的情況，導(dǎo)致大部分臨床上常見(jiàn)的低代抗生素易出現(xiàn)耐藥性。從抗耐藥性的思路出發(fā)，解決喹諾酮類藥物耐藥的方式有兩種：其一是尋找出有抗菌機(jī)制的新靶標(biāo)，但是從當(dāng)前來(lái)看這類干預(yù)方式是不可行的；其二是通過(guò)修飾現(xiàn)有的衍生物合成藥物。臨床上有學(xué)者對(duì)喹諾酮的N-1、C-1、C-5、C-6 及C-7 等位置進(jìn)行修飾，所取得的抗菌效果均較為可觀。例如：在C-7 位上修改得到的腈氟喹諾酮藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌MRSA 有著較強(qiáng)的抗菌活性。當(dāng)前，新開(kāi)發(fā)的4-喹諾酮及肟的雜化物IMB-070593 的抗菌效果遠(yuǎn)強(qiáng)于左氧氟沙星，該類藥物現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

5.β- 內(nèi)酰胺類藥物

這類藥物屬于臨床上最常見(jiàn)的抗菌藥物類型，包括青霉素、頭孢菌素等，相較于青霉素，頭孢菌素的藥物抗菌譜更為廣泛。在給予這類藥物時(shí)，需結(jié)合藥物的半衰期確定藥物的使用頻次，以此確保用藥的安全性，促進(jìn)藥物合理應(yīng)用。若是要提升β-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌活性，聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)用，能夠起到提升藥物干預(yù)效果的作用，例如氧亞氨基頭孢菌素、頭孢唑烷等均屬于該類藥物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氧亞氨基頭孢菌素對(duì)產(chǎn)生頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌的干預(yù)效果較為可觀。但是頭孢唑烷由于其結(jié)構(gòu)上的限制，對(duì)A 類β-內(nèi)酰胺類藥物中的廣譜β-內(nèi)酰胺酶作用不夠穩(wěn)定，這一特性使得這類藥物應(yīng)用后可能會(huì)產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株耐藥的情況。臨床學(xué)者認(rèn)識(shí)到了這一不足，故采用復(fù)合藥物應(yīng)用，例如應(yīng)用產(chǎn)ESBLS 腸桿菌的菌株、銅綠假單胞菌等，應(yīng)用復(fù)合藥物頭孢唑烷/他唑巴坦的干預(yù)效果是較為可觀的。也有學(xué)者應(yīng)用甲硝唑及頭孢唑烷/他唑巴坦，共同用于治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）及≥18 歲的醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔內(nèi)感染、腎盂腎炎的腹腔內(nèi)感染者。

新型抗菌藥物分析

1.NPs 類藥物

NPs 類藥物中文譯名為金屬及其氧化物納米粒子，在諸多研究中均表現(xiàn)出了可觀的抗菌活性。其具體的作用機(jī)制如下。

（1）活性氧產(chǎn)生氧化因子：這類藥物在進(jìn)入人體后，能夠在機(jī)體新陳代謝的作用下生成有機(jī)氫過(guò)氧化合物、過(guò)氧化氫、超氧陰離子、含羥自由基等物質(zhì)。上述物質(zhì)能夠參與到細(xì)菌的產(chǎn)生與清除過(guò)程中，當(dāng)自由基含量大于細(xì)菌量，細(xì)菌會(huì)在這類環(huán)境下出現(xiàn)氧化應(yīng)激的表現(xiàn)，最終導(dǎo)致細(xì)菌中過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)激，出現(xiàn)細(xì)胞組分及結(jié)構(gòu)破壞的改變，如DNA 改變、脂質(zhì)改變及蛋白質(zhì)改變等。

（2）金屬離子的溶解作用：NPs 類藥物進(jìn)入機(jī)體后能夠產(chǎn)生出金屬離子，并直接與細(xì)菌的核酸或是蛋白質(zhì)結(jié)合，從而影響到細(xì)菌的正常生理進(jìn)程，抑制菌種生長(zhǎng)。

（3）范德華力的作用機(jī)制：細(xì)菌本身帶有負(fù)電荷，而NPs 類藥物帶正電荷。根據(jù)正負(fù)電荷相互吸引的原則，細(xì)菌的細(xì)胞壁會(huì)受到破壞，導(dǎo)致細(xì)菌解體。臨床上當(dāng)前已經(jīng)被證實(shí)有抗菌活性的NPs 類藥物包括：三氧化二鋁、四氧化三鐵、氧化鎂、氧化鋅、氧化銅、二氧化鈦及銀等。影響上述藥物抑菌效果的影響因素諸多，包括細(xì)菌的電荷、大小等。由于諸多條件的影響，該類藥物很難在臨床上大范圍推廣。

臨床上已推出了借助脂質(zhì)雙層的藥物類型，已經(jīng)有多種脂質(zhì)體藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用，例如兩性霉素B 和阿奇霉素脂質(zhì)體藥物。有學(xué)者針對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌所引起的感染治療中，應(yīng)用阿米卡星脂質(zhì)體藥物治療，能夠使藥物在肺部較長(zhǎng)時(shí)間存留，發(fā)揮出較好的抗生素干預(yù)作用。既往也有研究將環(huán)丙沙星組裝在聚乳酸-乙醇酸共聚物上，經(jīng)過(guò)這一手段處理后的藥物具有較高的通透性效果，不僅擁有著較高的藥物載荷量，還具有降低藥物副作用的效果。基于蛋白質(zhì)載體與聚合物載體的納米技術(shù)尚屬于抗菌藥物發(fā)展的全新方向，相關(guān)的研究文獻(xiàn)內(nèi)容不多，但其將成為未來(lái)發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

2.AMPs 類藥物

AMPs 類藥物中文譯名為抗菌肽。這種多肽類物質(zhì)在機(jī)體中本就天然存在，動(dòng)物、植物及菌中均能產(chǎn)生這類物質(zhì)。隨著臨床上相關(guān)研究的不斷發(fā)現(xiàn)，機(jī)體中天然存在的AMPs 物質(zhì)不僅能夠表現(xiàn)出抗細(xì)菌的效果，同時(shí)還能發(fā)揮出抗病毒、抗癌及抗真菌的效果。根據(jù)構(gòu)成多肽的氨基酸分子結(jié)構(gòu)以及折疊結(jié)構(gòu)的不同，抗菌肽能發(fā)揮出不同的作用機(jī)制。但是當(dāng)前臨床上普遍認(rèn)為，AMPs 類藥物發(fā)揮抗菌作用的原理在于：AMPs 能夠增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。AMPs 類物質(zhì)本身帶有正電荷，根據(jù)電荷的異性相吸原理，使得AMPs 與帶有負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞之間的親和力處于較高水平。最終兩者相互反應(yīng)，使得細(xì)胞膜出現(xiàn)損傷，最終導(dǎo)致細(xì)菌解體死亡。

相較于傳統(tǒng)的抗生素類型，AMPs 類物質(zhì)作用菌種更為多元，特別是對(duì)帶負(fù)電荷的菌種——革蘭陰性菌所發(fā)揮的抗菌作用是較為可觀的。這類干預(yù)的作用機(jī)制使得AMPs 類藥物應(yīng)用對(duì)機(jī)體更為安全，且毒性低，同時(shí)相較于其他抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用，更難產(chǎn)生耐藥。

抗菌藥物使用中不合理用藥現(xiàn)象分析

1.對(duì)基本概念誤解

當(dāng)前仍然有很多患者將抗菌藥、抗生素及抗炎藥三者等同，其實(shí)三者屬于不同的藥物類型?？咕幬锊缓侠響?yīng)用會(huì)導(dǎo)致病原菌耐藥的情況發(fā)生，甚至?xí)霈F(xiàn)二重感染；而消炎藥的不合理應(yīng)用，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物不耐受的情況。因此，醫(yī)護(hù)人員在臨床工作中需嚴(yán)格掌握用藥指征，藥師需對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的藥學(xué)干預(yù)。

2.用藥時(shí)間、療程及劑量不合理

對(duì)于嬰幼兒、老年人、妊娠期及哺乳期孕婦，給藥時(shí)需綜合考慮用藥的最佳劑量及療程。

3.聯(lián)合應(yīng)用藥物不合理

治療期間出現(xiàn)超指征用藥、錯(cuò)誤用藥的情況。

4.藥物相互作用

這是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。例如：強(qiáng)心藥地高辛為P-gp 的底物，該藥物不能夠與可能會(huì)抑制P-gp 活性的藥物聯(lián)合應(yīng)用；羅紅霉素及克拉霉素都是P-gp的抑制劑，當(dāng)以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致地高辛外排減少，其血藥濃度水平增加50%—300%。聯(lián)合用藥出現(xiàn)差錯(cuò)，極有可能導(dǎo)致藥物中毒、影響藥物療效等情況的發(fā)生。

5.食物－藥物相互作用

食物和藥物之間存在相互作用，如華法林與維生素K 存在拮抗，兩者聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，當(dāng)前臨床上常見(jiàn)抗生素的使用，都是基于藥物本體進(jìn)一步改造，達(dá)到老藥新用的目的。但是隨著抗生素的不斷進(jìn)化，所改造出的抗生素會(huì)逐步產(chǎn)生耐藥性。通過(guò)轉(zhuǎn)換思路，應(yīng)用新型抗菌藥物，能夠在一定程度上規(guī)避細(xì)菌耐藥性的不足。臨床上，未來(lái)將聯(lián)合新型抗菌藥物與抗生素共同應(yīng)用，最終起到提升細(xì)菌抗菌效果的作用。從合理用藥的角度看，在臨床用藥過(guò)程中，需強(qiáng)化對(duì)抗菌藥物的有效管理，以促進(jìn)合理用藥工作的有序推進(jìn)。這對(duì)于患者而言，一方面能夠提升治療效果，另一方面還可減少醫(yī)療花費(fèi)，對(duì)合理用藥水平提升有重要意義。

[1]代巖,王夢(mèng)寒,張學(xué)東.抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)）,2023,44(1)∶60-63.

[2]鐘冠男,陳華,劉文.林可酰胺類抗生素的生物合成研究進(jìn)展[J].科學(xué)通報(bào),2019,64(5)∶499-513.

[3]明建軍, 楊巧玲, 孫華君, 等.環(huán)丙沙星治療兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類支原體肺炎的回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2022,31(12)∶803-807.