雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合四聯(lián)療法對Hp陽性慢性淺表性胃炎炎癥-氧化應(yīng)激水平的影響*

翟琦，陳英杰，宣佶，文衛(wèi)，胡維杰

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 秦淮醫(yī)療區(qū)，江蘇 南京 210000)

慢性淺表性胃炎(chronic superficial gastritis，CSG)是由多因素誘發(fā)的非萎縮性胃黏膜慢性炎癥性病變，病程遷延難愈，如未及時治療可發(fā)展為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，嚴(yán)重時可發(fā)生癌變[1]。我國CSG病因中，以幽門螺桿菌(Hp)感染居多，檢出率為71%～94%[2]。對于Hp陽性CSG的治療，臨床多采用以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為主的三聯(lián)或四聯(lián)療法，停藥后復(fù)發(fā)率較高[3]。研究表明，免疫系統(tǒng)功能異常、炎癥反應(yīng)及過氧化反應(yīng)等均對CSG的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用[4]。微生態(tài)制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊具有調(diào)節(jié)腸道菌群、保護腸黏膜屏障功能及激發(fā)機體免疫等作用，已有研究表明其輔助治療胃腸疾病有助于提高臨床治療效果[5]，目前雙歧桿菌對CSG患者炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)影響的研究報道較少。本研究對Hp陽性CSG患者采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的同時，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊進(jìn)行治療，觀察治療后患者的血清炎癥-氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月-2018年10月收治的Hp陽性CSG患者152例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國慢性胃炎共識意見》[6]中對CSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)13C快速尿素酶試驗或14C尿素呼氣試驗Hp陽性，(3)年齡20～75歲、性別不限，(4)入組前1個月內(nèi)未使用其他相關(guān)治療藥物，(5)精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及溝通能力正常，(6)患者均自愿參與本次臨床試驗、并簽署了知情同意書。排除GAS及伴腸上皮化生者，排除合并消化性潰瘍、消化性惡性腫瘤及其他消化系統(tǒng)疾病者，排除合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者，排除處于妊娠期、哺乳期女性，排除重度抑郁癥、焦慮癥等需用藥治療者，排除對本研究用藥過敏或有禁忌癥者。患者采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組76例；2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程及內(nèi)鏡下病理分級等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核且批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristic between the two groups

1.2 方法

對照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊口服，20 mg/次，2次/d；膠體果膠鉍干混懸劑口服，0.15 g/次，4次/d；克拉霉素緩釋片口服，0.5 g/次，2次/d；阿莫西林分散片口服，1 g/次，2次/d，用藥10～14 d后，停用膠體果膠鉍干混懸劑、克拉霉素緩釋片及阿莫西林分散片，繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊20 mg/次，2次/d；康復(fù)新液口服，10 mL/次，3次/d，總療程2個月。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，3粒/次，2次/d，總療程2個月。2組治療期間均清淡易消化飲食，戒煙戒酒，忌咖啡和濃茶，維持良好心理狀態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床治療效果、Hp根除率及復(fù)發(fā)率 于治療結(jié)束時，比較2組患者臨床治療效果和Hp根除情況，參照文獻(xiàn)[6]評價治療效果：痊愈為臨床癥狀及體征消失、內(nèi)鏡檢查顯示胃黏膜恢復(fù)正常、無活動性炎癥表現(xiàn)、Hp轉(zhuǎn)陰，顯效為臨床癥狀及體征緩解、胃黏膜炎癥明顯改善、炎癥范圍縮小>2/3、僅存在局限性或散在性水腫充血表現(xiàn)、浸潤深度≤1/3黏膜層、Hp14C呼氣試驗轉(zhuǎn)陰或降級，有效為胃黏膜炎癥有所好轉(zhuǎn)、炎癥范圍縮小>1/3、但仍有明顯局限性水腫或充血征象、浸潤深度占黏膜層的1/3～2/3、Hp14C呼氣試驗降級但尚未轉(zhuǎn)陰，無效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重；總有效=痊愈+顯效+有效。參考文獻(xiàn)[3]治療結(jié)束4 周后復(fù)查Hp14C呼氣試驗轉(zhuǎn)陰者定為Hp根除成功，Hp根除率=(Hp14C呼氣試驗轉(zhuǎn)陰患者例數(shù)/總例數(shù))×100%；隨訪6個月時，統(tǒng)計2組治療有效患者的復(fù)發(fā)例數(shù)，計算復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率=(復(fù)發(fā)患者例數(shù)/治療有效患者例數(shù))×100%。

1.3.2血清炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激指 標(biāo)于治療前及治療結(jié)束時，取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，檢測核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥指標(biāo)及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH-Px)] 等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平；血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測，血清SOD、MDA及GSH-Px采用放射免疫法檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果及Hp根除率

治療結(jié)束時，觀察組患者的臨床治療總有效率(98.68%)顯著高于對照組(88.16)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.851，P=0.009)，見表2；觀察組患者68例Hp轉(zhuǎn)陰，Hp根除率為89.47%；對照組患者53例Hp轉(zhuǎn)陰，Hp根除率為69.74%。觀察組Hp根除率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.118，P=0.003)。

表2 治療結(jié)束時2組患者臨床治療效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of the clinical effects between the two groups[n(%)]

注：(1)與觀察組比較，P=0.009。

2.2 血清炎癥指標(biāo)

治療前，兩組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，IL-10水平較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，2組患者血清SOD、MDA及GSH-Px水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時，2組患者M(jìn)DA均較治療前降低，SOD、GSH-Px均較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組復(fù)發(fā)情況比較

隨訪6個月時，觀察組患者復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為10.67%(8/75)；對照組患者復(fù)發(fā)18例，復(fù)發(fā)率為26.87%(18/67)，觀察組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.208，P=0.013)。

表3 治療前后2組患者血清炎癥指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of serum inflammation indexes before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05 ；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

表4 治療前后2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

3 討論

CSG是由Hp感染等因素誘發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，雖病情較輕，但具有持續(xù)性進(jìn)展風(fēng)險，及時治療是抑制其發(fā)展為GAS甚至癌變的關(guān)鍵[7]。對于Hp陽性CSG，當(dāng)前仍以標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)療法為主，但其對Hp根除率并不理想，尤其隨著該方案的推廣及抗生素的廣泛應(yīng)用，該方案的耐藥性及停藥后復(fù)發(fā)率均呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，1年復(fù)發(fā)率可達(dá)34.88%[8-9]。本研究中，對照組患者采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法和具有養(yǎng)陰生肌、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的康復(fù)新液聯(lián)用治療，治療結(jié)束時，總有效率和Hp根除率分別為88.16%、69.74%，療效尚可，但仍有較大的提升空間。臨床研究表明，Hp感染及CSG的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)、胃腸黏膜異常免疫炎癥反應(yīng)、過氧化反應(yīng)等有關(guān)[4,10]。因此，推測調(diào)控腸道菌群、調(diào)節(jié)機體免疫-炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)可能對Hp的控制及CSG的治療具有積極意義。本研究中，觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊進(jìn)行治療，其中，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種益生菌，主要成分為腸球菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌，能夠及時補充胃腸道相關(guān)益生菌，有效改善胃腸道局部免疫狀態(tài)，有助于病灶修復(fù)及病情改善[11]。同時，嗜酸乳桿菌的耐酸性和抵抗力較強，進(jìn)入胃腸道后能夠迅速繁殖，改善局部微循環(huán)狀態(tài)，緩解胃脹、反酸等癥癥[12]。治療結(jié)束時的結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率、Hp根除率均較對照組顯著提高(P<0.05)，與肖世元等[13]的報道基本相符。提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG療效顯著，能夠提高Hp根除率而改善臨床預(yù)后。

胃黏膜結(jié)構(gòu)及功能損傷實際上是由于其胃部防御功能與胃黏膜損傷因子之間的平衡紊亂，從而誘發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，而抑制胃黏膜異常免疫反應(yīng)，控制或降低炎癥損傷及氧化應(yīng)激損傷具有重要作用[14]?，F(xiàn)已證實，細(xì)胞因子失衡是Hp感染CSG患者非特異性炎癥反應(yīng)的核心，而NF-κB通路激活是啟動免疫-炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，其可活化肥大細(xì)胞等，誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α等的釋放，而IL-1β、TNF-α可激活輔助性T細(xì)胞等而進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-4、IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴大[15]。文獻(xiàn)報道，在CSG患者中具有明顯的炎性因子過表達(dá)，可加重胃腸道內(nèi)環(huán)境紊亂而導(dǎo)致病情加重[16-18]；同時，抗炎因子IL-10分泌不足，其對前炎癥細(xì)胞因子的抑制能力降低，進(jìn)一步導(dǎo)致促炎-抗炎系統(tǒng)失衡，在Hp感染中的防御作用下降，這可能也是胃黏膜損傷及修復(fù)緩慢的重要原因之一[19]。另外，在胃黏膜損傷過程中常伴有大量的氧自由基生成，引起機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為抗氧化能力標(biāo)志物SOD、GSH-Px下降及脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物MDA升高，誘發(fā)或加重胃黏膜損傷，如此形成惡性循環(huán)而導(dǎo)致病情不斷加重[20-22]。本研究中，兩組患者治療前血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均處于高表達(dá)狀態(tài)，而IL-10及SOD、GSH-Px均處于低表達(dá)狀態(tài)，證實Hp陽性CSG患者存在炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激狀態(tài)。治療后，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均降低，IL-10及SOD、GSH-Px均升高，而觀察組的改善幅度較對照組更為明顯。證實雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG能夠抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)、提高抗炎因子IL-10表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激損傷而發(fā)揮治療作用。分析其原因可能為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能夠刺激活性菌的生成而激活機體免疫、防御功能，并可與Hp競爭性地與胃粘膜結(jié)合位點受體物質(zhì)黏附，并可生成乳酸而抑制Hp活性，有效抑制其生長、繁殖，與Hp根除方案聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用[23]。此外，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放炎癥因子也具有一定的影響，其可誘導(dǎo)免疫耐受而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃腸道免疫功能的修復(fù)[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后6個月時的復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)，提示使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療Hp陽性CGS可能有助于減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這與文獻(xiàn)報道相符[25]。分析其原因，可能與聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊更有利于胃黏膜修復(fù)更好有關(guān)。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG療效確切，能夠提高近期療效并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，其機制可能與調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡、增強機體免疫力與抵抗力，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)有關(guān)。