多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能在兒童支氣管哮喘診治中的應(yīng)用

陶安倩，吳銀霞，駱?lè)剿?，陳嘯洪

（1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000；2.紹興市人民醫(yī)院，浙江 紹興 312000）

小氣道被定義為氣道中直徑較小，并且位于支氣管樹的第7 ～19 級(jí)別的支氣管通道，這些氣道占肺橫截面積的98% 以上，終止于肺泡囊。小氣道因在生理情況下對(duì)氣道總體阻力影響較小，在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病中曾被當(dāng)成“無(wú)聲區(qū)”。但近期的研究顯示，小氣道不僅不“沉默”，相反地，就氣道破壞、炎癥和重塑而言，它們是病理反應(yīng)的關(guān)鍵所在[1]。小氣道結(jié)構(gòu)的特殊性使其檢測(cè)成為一大難題，臨床上大多采用以肺通氣功能檢查（pulmonary function test，PFT）為主的單一檢測(cè)方式，但無(wú)論是哪種方式都存在一定的局限性。為了及早發(fā)現(xiàn)小氣道功能障礙以達(dá)到早診斷、早治療的目的，有研究者開始采取多方式聯(lián)合檢測(cè)來(lái)早期識(shí)別小氣道功能受損。本文就近期國(guó)內(nèi)外關(guān)于多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能及其在兒童支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）診治中的應(yīng)用綜述如下。

1 小氣道的特點(diǎn)及功能檢測(cè)

1.1 小氣道的特點(diǎn)

小氣道壁的構(gòu)成包括上皮細(xì)胞、結(jié)締組織及平滑肌，不同于大氣道，小氣道缺乏軟骨的支撐，在胸腔壓力發(fā)生變化時(shí)易受到影響。生理情況下，氣道總橫截面積在到達(dá)小氣道時(shí)迅速增大，氣流速度變慢，阻力減小。但氣流變慢可使吸入的塵埃、微生物等易沉積于小氣道黏膜表面，使之成為呼吸系統(tǒng)最易患病的部位之一。生理情況下，小氣道阻力在氣道總阻力中占比不超過(guò)20%，因此小氣道早期發(fā)生阻塞性病變時(shí)，總阻力發(fā)生的變化不明顯，不易被探查。在炎癥的作用下，小氣道容易發(fā)生狹窄、塌陷，氣道阻力大幅增加。小氣道管腔小、管壁薄，在發(fā)生炎癥時(shí)，感染易波及整個(gè)氣道及周圍組織，且分泌物不易排出，容易導(dǎo)致小氣道阻塞。作為特殊群體，兒童呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完全，低齡兒童的氣道直徑僅為成人的一半，小氣道阻力可達(dá)總氣道阻力的50%。兒童免疫功能不完善也容易發(fā)生呼吸道感染，從而引起小氣道結(jié)構(gòu)及功能變化。小氣道與哮喘息息相關(guān)，小氣道炎癥在哮喘的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用，可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、氣流受限、呼吸癥狀和疾病慢性化[2]，是哮喘控制不良的重要原因之一。因此，兒童小氣道功能應(yīng)得到重視。

1.2 小氣道功能檢測(cè)方法

目前應(yīng)用于臨床的小氣道功能檢測(cè)方法主要包括以下幾種：（1）功能性檢測(cè)：包括PFT、脈沖振蕩肺功 能 檢 查（impulse oscillometry system，IOS）；（2）生物學(xué)檢測(cè)：包括呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide，eNO）檢測(cè)等；（3）影像學(xué)檢查：包括高分辨CT、磁共振檢查等；（4）侵入性檢查：包括纖維支氣管鏡檢查等[3]。不同檢測(cè)手段在評(píng)估小氣道功能方面有不同的優(yōu)劣勢(shì)。

1.2.1 PFT PFT 是兒童呼吸系統(tǒng)疾病最常用的檢測(cè)方法，在臨床上應(yīng)用廣泛，具有檢測(cè)簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)及可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。PFT 通過(guò)檢測(cè)氣體流量和容積來(lái)評(píng)估小氣道功能，其主要指標(biāo)為用力呼氣流量（FEF）50%、FEF75%及FEF25%～75%，一般3 項(xiàng)中有2 項(xiàng)低于正常值（＜65%預(yù)計(jì)值）即提示小氣道功能障礙[4]?？傮w而言，PFT 不能靈敏地評(píng)估小氣道功能，并且只有存在顯著的疾病負(fù)擔(dān)時(shí)才可能變得異常[5]。現(xiàn)有越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)為盡管FEF25%～75%較其他PFT 指標(biāo)更能反映小氣道功能，但仍是一個(gè)大、小氣道的綜合指標(biāo)[6]。PFT中的小氣道功能指標(biāo)結(jié)果受用力肺活量（FVC）的影響，與患者的實(shí)際臨床病情并不完全相符。因此，盡管PFT 結(jié)果易獲得，但用其判斷小氣道功能尚存爭(zhēng)議。

1.2.2 IOS 作為一種非侵入性檢查方法，IOS 主要用來(lái)評(píng)估潮氣呼吸過(guò)程中呼吸系統(tǒng)對(duì)震動(dòng)壓力產(chǎn)生的阻力[7]。IOS 可在呼吸力學(xué)上反映不同部位的氣道功能，較PFT 更為敏感，可用作除PFT 以外進(jìn)行哮喘管理的補(bǔ)充手段[8]。阻抗R 和電抗X 為IOS 的主要測(cè)量指標(biāo)。由于高頻黏性阻力難以到達(dá)外周氣道，主要提示大氣道阻力，而低頻R 可到達(dá)小氣道，提示大小氣道的阻力之和，因此低頻的R5 與高頻的R20 之差可較好地反映小氣道阻力。此外，電抗下面積（reactance area，AX） 反 映 從5 Hz 到 共 振 頻 率（resonance frequency，F(xiàn)res）的總電抗，同反映周邊彈性阻力的X5 都是反映小氣道功能的良好指標(biāo)。總體而言，R5-R20、AX、X5 是IOS 的主要小氣道功能指標(biāo)，三者數(shù)值的增高均可在一定程度上提示小氣道功能受損。由于IOS 僅需檢查者平靜呼吸即可完成檢測(cè)，因此對(duì)于無(wú)法配合PFT 的年幼兒童更為適用。IOS 在評(píng)估小氣道功能方面具有較多優(yōu)勢(shì)，但也存在一定的問(wèn)題，如IOS 結(jié)果的變異度大，在兒童中缺乏參考標(biāo)準(zhǔn)，且操作的標(biāo)準(zhǔn)化不易保證。

1.2.3 eNO eNO 檢測(cè)是通過(guò)分析上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO濃度來(lái)評(píng)估氣道功能，其不僅能反映氣道炎癥水平，還能預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)，評(píng)估抗炎效果，預(yù)測(cè)急性加重，具有無(wú)創(chuàng)、便捷的優(yōu)點(diǎn)[9]。肺泡呼出氣一氧化氮檢測(cè)（concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region，CaNO）是通過(guò)“雙室模型”計(jì)算得出的數(shù)值，測(cè)定的是肺泡或肺腺泡區(qū)的NO 濃度[10]。CaNO 數(shù)值的增加提示周圍小氣道存在炎癥，可反映小氣道功能，但在我國(guó)尚無(wú)廣泛認(rèn)可且可用于臨床的檢測(cè)方法。

1.2.4 影像學(xué)檢查 近年來(lái)隨著影像學(xué)技術(shù)的顯著進(jìn)步，影像學(xué)特征被用于鑒定特定的哮喘表型，并幫助了解更詳細(xì)的病理生理學(xué)類型，如CT 檢查的特定氣道和肺密度測(cè)量與臨床參數(shù)相關(guān)，包括疾病的嚴(yán)重性和病理學(xué)，同時(shí)還可提供獨(dú)特的表型；超極化129Xe和3He 氣體用作磁共振成像的造影劑，可以反映小氣道疾病的遠(yuǎn)端肺通氣量；正電子發(fā)射斷層掃描可用于識(shí)別和靶向哮喘患者的肺部炎癥[11]。影像學(xué)檢查可為臨床小氣道管理提供更多依據(jù)，但許多影像學(xué)檢查都具有輻射，導(dǎo)致可重復(fù)性差，在兒童群體中難以取得配合及用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

1.2.5 纖維支氣管鏡檢查 行纖維支氣管鏡檢查時(shí)，通過(guò)內(nèi)鏡雖然可直觀地觀察到肺部結(jié)構(gòu)，但只能間接反映小氣道功能，哮喘也不在其適應(yīng)證之內(nèi)[12]。作為一種侵入性操作，纖維支氣管鏡檢查是一種刺激強(qiáng)度大、低氧血癥發(fā)生率高、患者不適感強(qiáng)烈的檢查方式[13]，不易被患者及其家屬接受。此外，纖維支氣管鏡檢查對(duì)操作者的要求高，在醫(yī)學(xué)技術(shù)欠發(fā)達(dá)地區(qū)難以開展。

1.2.6 其他檢測(cè)方式 多重呼吸沖洗法（multiplebreath washout，MBW）可通過(guò)分析肺部清除氣體的速率和數(shù)量區(qū)分通氣不均勻是否由小氣道提前關(guān)閉或中央氣道阻塞引起[14]，主要指標(biāo)包括基于Ⅲ相斜率衍生出的以氣體交換功能為主的腺泡區(qū)通氣不均指數(shù)（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the acinar lung zone，Sacin）和以氣體傳輸功能為主的傳導(dǎo)區(qū)通氣不均指數(shù)（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the conducting airway zone，Scond），是一種比PFT 更敏感的小氣道功能檢測(cè)方法[15]，但該方法操作復(fù)雜，需要患兒有一定的配合能力。體描儀法是一種操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的檢測(cè)方法，在評(píng)估小氣道功能上較為準(zhǔn)確，但因其儀器昂貴且對(duì)應(yīng)用者配合度要求較高，故在兒童中應(yīng)用較少，且國(guó)內(nèi)缺乏參考標(biāo)準(zhǔn)。除上述檢測(cè)方法外，其他檢測(cè)手段大多處于科研或臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)用欠廣泛，難以作為參考。

1.2.7 多方式聯(lián)合檢測(cè)的必要性 多方式聯(lián)合檢測(cè)可有效彌補(bǔ)單一檢測(cè)方法的缺點(diǎn)，更有利于臨床早期檢測(cè)小氣道功能的變化。針對(duì)臨床癥狀不典型的患者，聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的敏感度和特異性，減少臨床誤診、漏診的發(fā)生，避免因診治延誤而導(dǎo)致患者病情惡化。

2 多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能在兒童哮喘診治中的應(yīng)用

2.1 哮喘與小氣道功能

哮喘是兒童最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一。哮喘發(fā)作時(shí)的炎癥可影響包括大、小氣道在內(nèi)的整個(gè)呼吸道，且小氣道的炎癥及重塑是導(dǎo)致氣流受限的重要因素[16]。作為肺內(nèi)傳導(dǎo)氣流的重要組成部分，哮喘患者小氣道的總阻力占總氣道阻力的百分比要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于健康者，而在嚴(yán)重哮喘患者中尤甚。小氣道功能障礙普遍存在于哮喘患者中，并在哮喘的發(fā)病機(jī)制及誘發(fā)相關(guān)癥狀和體征中發(fā)揮重要作用，可獨(dú)立于大氣道的影響而存在，導(dǎo)致哮喘的長(zhǎng)期持續(xù)和不良預(yù)后[17]。在無(wú)臨床癥狀和大氣道功能正常的患者中，小氣道功能障礙也可存在并增加哮喘的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。小氣道疾病的重要性在過(guò)去常被忽視，隨著近年來(lái)對(duì)小氣道功能認(rèn)識(shí)的逐步加深，小氣道對(duì)哮喘的影響得到廣泛的關(guān)注。盡管小氣道功能尚未納入哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在疾病初始階段對(duì)小氣道的功能進(jìn)行全面評(píng)估對(duì)哮喘的診斷可能起到很大作用[18]，可為其他肺功能指標(biāo)尚未改變的患者提供更多的診斷依據(jù)。同時(shí)，哮喘患者肺功能與臨床癥狀的改變不完全平行，管理過(guò)程中對(duì)小氣道功能的準(zhǔn)確評(píng)估更有利于對(duì)病情的監(jiān)測(cè)，可作為臨床制定治療方案以及判斷疾病轉(zhuǎn)歸的參考，對(duì)哮喘控制及患者的長(zhǎng)期預(yù)后有較大的臨床意義[17]。

2.2 多方式聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用

小氣道功能的準(zhǔn)確評(píng)估因缺乏金標(biāo)準(zhǔn)而受到限制，目前已有一些學(xué)者開始探索多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能在哮喘診治中的應(yīng)用。

2.2.1 PFT 聯(lián)合IOS PFT 與IOS 是目前臨床上較為常用的小氣道功能檢測(cè)方式，兩者聯(lián)合也較為多見。Sheen 等[19]通過(guò)對(duì)592 名疑似哮喘的患兒同時(shí)進(jìn)行PFT 法和IOS 法支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（Bronchodilation test，BDT），結(jié)果顯示二者的一致性較差，二者均為陽(yáng)性的患兒在臨床上更符合哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此PFT 法聯(lián)合IOS 法BDT 能夠更有效地檢出小氣道高反應(yīng)性。Kreetapirom 等[20]在一項(xiàng)前瞻性研究中對(duì)68名哮喘控制良好的兒童進(jìn)行了IOS 與PFT，12 周后哮喘控制欠佳組與控制良好組在結(jié)果上有所差異，IOS陽(yáng)性可以有效預(yù)測(cè)未來(lái)的哮喘控制不佳，而聯(lián)合IOS與PFT 在預(yù)測(cè)哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)時(shí)具有更高的準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)試驗(yàn)對(duì)不同臨床分期的哮喘患者進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果證明PFT 與IOS 有良好的相關(guān)性，其中IOS 能較好地反映周邊小氣道功能，比PFT 更加敏感[21]。而陳麗等[22]通過(guò)對(duì)比同一患者在不同臨床階段的肺功能，也認(rèn)為在條件許可的情況下，應(yīng)聯(lián)合進(jìn)行IOS 與PFT，以獲取更多數(shù)據(jù)，減少假陽(yáng)性與假陰性。PFT 和IOS 作為臨床上最常使用的小氣道功能檢測(cè)方法，單獨(dú)使用時(shí)可因患兒配合不足或方法本身敏感性欠佳而導(dǎo)致漏診、誤診，聯(lián)合應(yīng)用可更加準(zhǔn)確、全面地評(píng)估小氣道功能。

2.2.2 PFT 聯(lián)合MBW MBW 在檢測(cè)小氣道功能方面可彌補(bǔ)PFT 的不足，但作為較新的檢測(cè)手段， MBW 目前在臨床上應(yīng)用不多。Nuttall 等[23]認(rèn)為，PFT 在哮喘患者中既不敏感也不特異，MBW 則較難在輕中度哮喘患者中發(fā)揮作用，但肺清除指數(shù)（LCI）異常更能提示PFT 不易察覺的嚴(yán)重或未控制的哮喘，因此在行PFT 的同時(shí)檢測(cè)MBW 能在不同嚴(yán)重程度的哮喘患者中更好地反映小氣道功能障礙。MBW 作為較新發(fā)展起來(lái)的技術(shù)，聯(lián)合PFT 可為哮喘患兒提供更多的診斷信息，對(duì)PFT 未能反映的小氣道功能變化進(jìn)行識(shí)別，而PFT 作為相對(duì)成熟的常規(guī)檢查，也可對(duì)MBW 起到補(bǔ)充作用。

2.2.3 其他聯(lián)合檢測(cè)方式 有學(xué)者對(duì)三種以上檢測(cè)方式的聯(lián)合應(yīng)用展開了研究，認(rèn)為多方式聯(lián)合是有意義的，但不同指標(biāo)間的相關(guān)性及如何更好地解讀結(jié)果尚無(wú)定論。Keen 等[24]在哮喘兒童與對(duì)照組中進(jìn)行了eNO、MBW 及支氣管激發(fā)試驗(yàn)（Bronchial provocation test，BPT）等檢測(cè)，結(jié)果顯示CaNO 與Scond、Sacin 均存在正相關(guān)，但不能很好地辨別哮喘；Scond 是小氣道功能異常較為敏感的指標(biāo)，在輕中度哮喘患者中即可升高，并且可用于評(píng)估哮喘的控制情況，而Sacin 在重度哮喘中升高明顯。總體來(lái)說(shuō)，MBW 各項(xiàng)指標(biāo)較eNO 更敏感，但兒童常因配合度低而導(dǎo)致MBW 檢測(cè)質(zhì)量欠佳，因此聯(lián)合檢測(cè)或許可以提供更準(zhǔn)確的信息。在一項(xiàng)基于第一秒用力呼氣容積（FEV1）正常的中重度哮喘兒童的研究中，Azaldegi 等[25]進(jìn)行了CaNO、IOS、FEF25 ～75、體描法和BDT 聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果顯示不同檢測(cè)方法之間的相關(guān)性不強(qiáng)，多指標(biāo)的改變更能提示小氣道功能障礙，但上述技術(shù)對(duì)小氣道的評(píng)估不能提示哮喘的控制情況。類似地，Knihtil? 等[26]在輕中度哮喘兒童中進(jìn)行了PFT、IOS、多重呼吸氮沖洗法（multiple-breath nitrogen washout，MBNW）以及CaNO 等多種小氣道功能檢測(cè)，結(jié)果也提示不同的小氣道指標(biāo)之間缺乏相關(guān)性，作者還詳細(xì)提出IOS 能較好地區(qū)別健康兒童和有癥狀兒童，Scond 和CaNO與哮喘惡化有關(guān)，而LCI 和CaNO 與運(yùn)動(dòng)引起的支氣管痙攣相關(guān)性較強(qiáng)，因此多方式聯(lián)合檢測(cè)可從不同的角度綜合評(píng)估哮喘。國(guó)外一項(xiàng)成人的多中心研究中，作者認(rèn)為PFT、體描法、IOS、MBNW、CT 可從不同角度直接或間接反映小氣道功能，其中IOS 與PFT 易于獲得，兩者陽(yáng)性提示重度的小氣道功能障礙可能性大，這與GINA 嚴(yán)重程度分期、哮喘控制、生活質(zhì)量和病情惡化都存在關(guān)系，證明聯(lián)合檢測(cè)是有意義的[27]。三種及以上方式聯(lián)合檢測(cè)可從多角度全面評(píng)估小氣道功能，對(duì)哮喘的臨床診斷、疾病監(jiān)測(cè)以及預(yù)后判斷都是有意義的。但現(xiàn)有研究尚不足以明確不同檢測(cè)手段聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證及不同指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)性，亟需通過(guò)進(jìn)一步研究為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

2.3 多方式聯(lián)合檢測(cè)的未來(lái)

目前，多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能尚處于起步階段，仍需大量研究提供更多信息。McNulty 等[28]提出小氣道功能檢測(cè)在哮喘診治中的作用越來(lái)越重要，從不同檢測(cè)方法中獲得的解剖、功能和生理信息利于疾病的分型，但需更多的研究來(lái)理解它們?cè)谶@些疾病管理中的意義和解釋。Racette 等[29]提出在未來(lái)的研究中可以評(píng)估不同的肺功能檢查，如評(píng)估MBW 和PFT 在判斷學(xué)齡前哮喘兒童疾病嚴(yán)重程度中的效用。而Drake等[30]認(rèn)為目前哮喘指南的診斷研究主要解釋大氣道的病理生理學(xué)，沒(méi)有考慮小氣道，小氣道功能將在未來(lái)進(jìn)入哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將需要聯(lián)合應(yīng)用既有的檢測(cè)手段（PFT、eNO）和新方法（IOS、MBW 等），最終目標(biāo)是開發(fā)出一種能夠區(qū)分哮喘分型的診斷途徑。

3 多方式聯(lián)合檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)與不足

多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能可以為哮喘的診治提供更全面、更可靠的參考。合理選擇數(shù)種小氣道功能檢測(cè)方式可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高檢測(cè)的敏感度與特異性。在配合度不足的患者中，尤其是兒童中，聯(lián)合功能性檢測(cè)、生物性檢測(cè)、影像學(xué)檢查等多種檢測(cè)方式能有效減少誤診與漏診，通過(guò)綜合考量各方式的檢測(cè)結(jié)果，達(dá)到早期診斷及治療的目的，更有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。然而，多方式聯(lián)合檢測(cè)存在的不足也不容忽視。多項(xiàng)檢測(cè)不僅增加了醫(yī)療資源的占用，其對(duì)患者心理及經(jīng)濟(jì)上造成的負(fù)擔(dān)也需考慮在內(nèi)。侵入性檢查的重復(fù)性差，選擇該類檢查時(shí)更需謹(jǐn)慎衡量利弊。此外，當(dāng)多種檢測(cè)方式呈現(xiàn)不同結(jié)果時(shí)，如何綜合分析也值得思考。

4 小結(jié)

小氣道是呼吸道的重要組成部分，其功能的缺損直接參與哮喘的發(fā)病過(guò)程，并與本病的治療和轉(zhuǎn)歸有著密不可分的關(guān)系。受小氣道本身特點(diǎn)的限制，臨床上仍缺乏兼具準(zhǔn)確性和可重復(fù)性的檢測(cè)方法?？傮w來(lái)說(shuō)，小氣道功能檢測(cè)手段在臨床上以PFT、IOS、eNO 及影像學(xué)檢查為主，一些復(fù)雜、昂貴及較新的檢測(cè)技術(shù)多限于研究或少量應(yīng)用于臨床。采取多方式聯(lián)合檢測(cè)小氣道功能利弊共存，臨床上早期篩查應(yīng)盡可能選用經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的手段，避免過(guò)度檢查，但對(duì)于高度懷疑小氣道功能受損，尤其是病程長(zhǎng)、檢查結(jié)果與臨床癥狀不符、治療效果差的患者，不妨多管齊下，早期診治更有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。