阿片類藥物嗎啡的功能改善研究進(jìn)展

王 偉，秦 英，王 虹，李 欣*

（1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六三醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154007）

嗎啡是臨床上使用的阿片類藥物中最有效的處方鎮(zhèn)痛藥之一，廣泛使用阿片類藥物會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，比如認(rèn)知障礙、戒斷癥狀、記憶障礙、抑郁和嚴(yán)重?fù)p害免疫系統(tǒng)等。據(jù)相關(guān)報告，大約20%～44%服用嗎啡的癌癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。其他報告也顯示長期服用阿片類藥物的人的前瞻記憶[1]以及注意力、復(fù)雜工作記憶和情景記憶受損。

1 缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）對嗎啡所致認(rèn)知障礙的影響

嗎啡可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞淀粉樣變性過程導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，這些淀粉樣蛋白可以包裝在EV 中，導(dǎo)致它們在大腦區(qū)域傳播，從而與認(rèn)知缺陷相關(guān)。嗎啡介導(dǎo)的人類初級星形膠質(zhì)細(xì)胞（HPA）中淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的分子途徑的剖析涉及HIF-1α 的上調(diào)表達(dá)及其對β 位點切割酶(BACE1)啟動子的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致裂解的有毒Aβ 1-42 形式的表達(dá)增加，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)炎癥。此外，研究發(fā)現(xiàn)，這些淀粉樣蛋白和神經(jīng)炎癥物質(zhì)被包裝在星形細(xì)胞來源的EV（ADEVs）中并釋放到細(xì)胞外空間（ECS），這可能導(dǎo)致涉及HIF-1α-BACE1 軸的神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥[1]。因此，HIF-1α 可被認(rèn)為是改善長期阿片類藥物治療患者嗎啡誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的潛在治療靶點。

2 納洛酮逆轉(zhuǎn)重知覺負(fù)荷下嗎啡引起的認(rèn)知障礙

由于μ—阿片受體激動劑如嗎啡會導(dǎo)致多種認(rèn)知缺陷，包括注意障礙、沖動增強和處理速度，這可能與阿片類藥物成癮和戒斷后復(fù)發(fā)有關(guān)。納洛酮是一種用于阻斷阿片類受體的藥物，可能會逆轉(zhuǎn)嗎啡引起的認(rèn)知障礙。研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮在一點程度上阻止了嗎啡誘導(dǎo)的重感知負(fù)荷下的認(rèn)知變化，包括注意力、沖動和處理速度。納洛酮治療后，嗎啡治療小鼠的早熟反應(yīng)增加減少，表明納洛酮阻斷了嗎啡誘導(dǎo)的沖動障礙。此研究證明了納洛酮對嗎啡誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷有一定的有益作用，特別是在重知覺負(fù)荷下。

3 富集環(huán)境對嗎啡依賴和戒斷大鼠行為和空間認(rèn)知缺陷的影響

給成年雄性Wistar 大鼠（190 g±20 g）每日注射雙劑量嗎啡（10 mg/kg，間隔12 h），連續(xù)14 d，在對嗎啡依賴和戒斷的發(fā)展過程中，將大鼠在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境（SE）或富集環(huán)境（EE）中飼養(yǎng)，然后對大鼠進(jìn)行空間學(xué)習(xí)和記憶（水迷宮）、自發(fā)的戒斷跡象和梳理行為的測試。研究結(jié)果顯示，情感表達(dá)阻斷了慢性嗎啡誘導(dǎo)的空間記憶保留的部分損傷，可改善慢性嗎啡引起的部分空間認(rèn)知缺陷、強迫性行為和嗎啡戒斷的整體嚴(yán)重程度。此外，富集環(huán)境還可以防止糖尿病引起的記憶缺陷的發(fā)展[2]，提高阿爾茨海默病動物模型的認(rèn)知能力。

4 脂肪酸酰胺水解酶抑制劑URB597 可預(yù)防大鼠慢性嗎啡給藥引起的認(rèn)知缺陷

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)涉及多種生理功能，包括認(rèn)知和疼痛的調(diào)節(jié)。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）是負(fù)責(zé)多種內(nèi)源性大麻素代謝的主要酶，在一些實驗?zāi)Ｐ椭?，使用強效和選擇性的FAAH 抑制劑，包括URB597 和OL-135，已被證明可以提高內(nèi)源性大麻素水平，并產(chǎn)生抗傷害感受和認(rèn)知增強作用。通過皮下注射嗎啡（10 mg/kg），使大鼠對嗎啡產(chǎn)生耐受或依賴，持續(xù)7 d或10 d，腹腔注射URB597（1 mg/kg）。采用甩尾學(xué)習(xí)測試和被動回避學(xué)習(xí)測試來評價耐受性和認(rèn)知能力。慢性嗎啡注射導(dǎo)致了在第5 天和第7 天產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用的耐受性，URB597 完全阻止了嗎啡耐受性的發(fā)展。在被動回避學(xué)習(xí)測試中，URB597 也增強了記憶獲取，盡管嗎啡損害了記憶，但URB597 減輕了這種效應(yīng)[3]。

5 運動對嗎啡依賴大鼠認(rèn)知缺陷的影響

海馬是一個與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的大腦區(qū)域，長期接觸嗎啡會促進(jìn)海馬細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知缺陷和凋亡蛋白的改變。每天兩次給予大鼠嗎啡（10 mg/kg），連續(xù)10 d，誘導(dǎo)嗎啡依賴。然后在兩種不同的運動方案下進(jìn)行訓(xùn)練：輕度跑步機運動或自愿輪轉(zhuǎn)運動10 d。在運動訓(xùn)練后，分別通過水迷宮和抑制性回避任務(wù)測試它們的空間學(xué)習(xí)記憶和厭惡性記憶。采用免疫印跡法檢測海馬組織中促凋亡蛋白Bax 和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，兩種運動方案都減少了自發(fā)性嗎啡戒斷跡象的發(fā)生，運動可以減少自發(fā)的嗎啡戒斷跡象，阻斷相關(guān)的認(rèn)知表現(xiàn)損傷，并克服嗎啡誘導(dǎo)的凋亡蛋白的改變[4]。

6 單次和重復(fù)超快速解毒可預(yù)防嗎啡成癮大鼠的認(rèn)知障礙

給雄性大鼠腹腔注射嗎啡（10 mg/kg），每天一次，至少1 周，然后在麻醉下用納洛酮解毒，對于重復(fù)的過程，進(jìn)行第二次為期一周的嗎啡治療，然后第二次后續(xù)解毒。對照組接受等量的生理鹽水注射。采用Morris 水迷宮（MWM）任務(wù)評估空間學(xué)習(xí)和記憶。兩種嗎啡給藥方案均導(dǎo)致嚴(yán)重的空間記憶損傷，單一和重復(fù)的超快速解毒（URD）均可顯著預(yù)防。然而，經(jīng)重復(fù)URD 處理的動物的記憶能力仍顯著低于相應(yīng)的對照組動物。因此，URD，特別是單一的URD，可以防止成癮大鼠的空間記憶損傷[5]。

7 結(jié)語

嗎啡可以引起放松和欣快感，具有極高的濫用潛力，嗎啡的依賴可造成許多健康和社會問題，長期接觸嗎啡對認(rèn)識功能的損傷不容小覷。本文為嗎啡所致認(rèn)知功能改變的相關(guān)研究新進(jìn)展，為嗎啡所致認(rèn)知功能損害提供了新的理論依據(jù)和改善方法。但嗎啡依賴所致認(rèn)知功能改變的具體機制仍未徹底被研究清楚，需繼續(xù)研究及探索更多改善嗎啡所致認(rèn)知功能損傷的方法。