神經(jīng)型布魯菌病的研究進(jìn)展

林怡如 王波 丁國鋒

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，濱州 256600；2 青州市疾病預(yù)防控制中心，青州 262500

布魯菌?。╞rucellosis）是一種由布魯菌感染所致的人畜共患病，在《中華人民共和國傳染病防治法》中列為乙類傳染病。人感染布魯菌后主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、大汗、關(guān)節(jié)疼痛等［1］。布魯菌病的誤診誤治增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率［2］。布魯菌感染可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的并發(fā)癥［3］。神經(jīng)型布魯菌病是布魯菌病神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，出現(xiàn)概率較低但通常比較嚴(yán)重［4］。由于該病臨床癥狀多樣且不具有特異性，診斷和治療困難，若患者未得到及時診治，可導(dǎo)致死亡或遺留后遺癥，因此對于神經(jīng)型布魯菌病應(yīng)給予高度的重視。本文對神經(jīng)型布魯菌病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療預(yù)防予以綜述，為該病診療提供理論依據(jù)。

流行病學(xué)

布魯菌病是全球范圍內(nèi)最常見的人畜共患病之一，每年約有50 萬個新發(fā)病例出現(xiàn)，但分布并不規(guī)則，其中地中海盆地、沿海地區(qū)、南美洲和中美洲是該病的高發(fā)區(qū)［5］。在我國農(nóng)牧養(yǎng)殖地區(qū)，比如內(nèi)蒙古、西藏、新疆、寧夏、青海等地發(fā)病率較高。近年來非農(nóng)牧養(yǎng)殖地區(qū)也出現(xiàn)散發(fā)病例［6］。隨著我國國民生活水平的改善及飲食結(jié)構(gòu)的變化，布魯菌病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢，進(jìn)入2000 年后，布魯菌病發(fā)病率由1993 年的0.028∕10 萬，上升至2015 年的4.183∕10 萬，2016 年有所下降，2019 年又呈現(xiàn)出回升趨勢，2020 年的發(fā)病率為3.370∕10 萬［7］。神經(jīng)型布魯菌病在布魯菌感染患者中占0.5%～25%，占比差異較大，主要原因是由于布魯菌培養(yǎng)的靈敏度較低以及神經(jīng)型布魯菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)欠缺［8］。神經(jīng)型布魯菌病在全球范圍內(nèi)的布魯菌病流行地區(qū)構(gòu)成威脅，其中年齡的增加以及基礎(chǔ)病的存在是神經(jīng)型布魯菌病的危險因素［9］。

布魯菌是非運動性革蘭氏陰性桿菌，沒有鞭毛或纖毛，在含有5%～10%二氧化碳的培養(yǎng)基中可以緩慢生長［10］。該菌目前被證實由10 種菌屬組成，其中5 種對人類有致病作用，分別是羊種布魯菌（brucella melitensis）、牛種布魯菌（brucella abortus）、豬種布魯菌（brucella suis）、犬種布魯菌（brucella canis）和海洋布魯菌（brucella marina）［11-12］。布魯菌可以通過不同的途徑傳播給人類，常見的途徑包括病菌污染環(huán)境后形成氣溶膠通過呼吸道傳染、攝入未煮熟的牛奶或其他奶制品通過消化道傳染［13］。除此之外，對于已經(jīng)感染布魯菌的動物進(jìn)行處理也可以導(dǎo)致感染的發(fā)生。人際傳播比較罕見，但有文獻(xiàn)報道人際間可以通過垂直傳播、性傳播、輸血等途徑發(fā)生［14-15］。布魯菌病的發(fā)生未表現(xiàn)出季節(jié)性規(guī)律，但我國神經(jīng)型布魯菌病常在每年4、5、11、12 月發(fā)病，這與牲畜的生產(chǎn)及宰殺時間密切相關(guān)。導(dǎo)致我國神經(jīng)型布魯菌病的兩大主要來源分別是羊、牛［16］。

發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)型布魯菌病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其中細(xì)菌、毒素、變態(tài)反應(yīng)等均不同程度參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，目前具體機(jī)制尚不明確。

研究顯示，布魯菌感染網(wǎng)狀結(jié)締組織中的巨噬細(xì)胞并可在巨噬細(xì)胞中存活較長時間，從而導(dǎo)致菌血癥的發(fā)生［17］。隨著血液流動布魯菌進(jìn)入腦膜，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時，細(xì)菌進(jìn)一步增殖擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。布魯菌可通過直接蔓延的方式導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，也可以通過肉毒素、免疫性炎性反應(yīng)間接使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。

Miraglia 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，采用體外人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞模型研究布魯菌與血管內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系時，細(xì)菌可以通過感染單核細(xì)胞穿過血腦屏障，也可以利用血腦屏障細(xì)胞間的非細(xì)胞遷移穿過血腦屏障。布魯菌能夠粘附并入侵人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞有賴于真核細(xì)胞中微絲、微管、從頭合成蛋白等。血腦屏障的激活與功能障礙也是神經(jīng)型布魯菌病發(fā)病的機(jī)制之一。人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞激活需要白細(xì)胞介素（IL）-1b 免疫介導(dǎo)，在布魯菌侵入人體后，可使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1b，最終導(dǎo)致血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞破壞，血管的通透性增加，從而使細(xì)菌直接或間接侵入，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［19］。

臨床表現(xiàn)

在神經(jīng)型布魯菌病中，神經(jīng)系統(tǒng)可以是多個受累系統(tǒng)之一，在極少數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀也可能是布魯菌病的唯一臨床表現(xiàn)［20］。

根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，神經(jīng)型布魯菌病感染者可分為4類：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合受累、孤立性聽力損害［21］。當(dāng)布魯菌病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的時候最常見的表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎、腦脊髓膜炎、面神經(jīng)損傷等［22］，其中腦膜炎或腦膜腦炎為臨床中最常見的類型，占50%［17］。也可見短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)靜脈血栓等腦血管受損表現(xiàn)［23］；單純顱高壓、吉蘭-巴雷綜合征、神經(jīng)型尿崩癥等為其少見的臨床表現(xiàn)［24-25］。周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累較中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累常見，且感覺神經(jīng)更易受累，常見的臨床表現(xiàn)有肢端麻木、痛覺過敏、灼燒感、腱反射消失或減退等，周圍神經(jīng)受累時，電生理改變同時存在軸索損害及脫髓鞘損害［9，26］。Gul等［5］對187 例神經(jīng)型布魯菌感染的患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在布魯菌導(dǎo)致的腦神經(jīng)損害中，外展神經(jīng)與聽神經(jīng)最易受累，其次為面神經(jīng)。外展神經(jīng)由于解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，容易受到直接或間接的損傷。聽力的喪失考慮是由于聽神經(jīng)受損導(dǎo)致聽覺通路受損或內(nèi)毒素痙攣所引起的血管痙攣從而導(dǎo)致神經(jīng)缺血。神經(jīng)型布魯菌病還可以導(dǎo)致腦血管受累，主要通過兩種機(jī)制發(fā)生：一種為細(xì)菌性動脈瘤的破裂［27］；另一種則為血管的炎性反應(yīng)［28］。

神經(jīng)型布魯菌病由于沒有特殊的臨床癥狀，因此在農(nóng)牧養(yǎng)殖地區(qū)，當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并伴隨發(fā)熱時，需要與布魯菌病進(jìn)行鑒別診斷［17］。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

對于神經(jīng)型布魯菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前尚無專家共識。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)符合神經(jīng)型布魯菌病且有以下標(biāo)準(zhǔn)者，可以診斷為神經(jīng)型布魯菌?。?0］：⑴流行病學(xué)密切接觸史；⑵腦脊液中分離出布魯菌或檢測出布魯菌抗體（任何滴度）；⑶經(jīng)過治療后，臨床癥狀得到改善；⑷除外其他類似疾病。

根據(jù)研究，45%的神經(jīng)型布魯菌病例會出現(xiàn)影像學(xué)改變，包括腦膜炎癥表現(xiàn)、顱神經(jīng)受累、腦膿腫、蛛網(wǎng)膜炎、肉芽腫及血管變化等［29-30］。神經(jīng)型布魯菌病患者可根據(jù)頭顱MRI表現(xiàn)的不同分為4類：正常表現(xiàn)、炎癥改變（異常的增強(qiáng)信號）、白質(zhì)改變、血管改變［31］。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的改變在神經(jīng)型布魯菌病的診斷上發(fā)揮了很大的作用。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性受累的患者而言，預(yù)后較差，雖病死率較低（＜5%），但20%～30%的患者會出現(xiàn)后遺癥［10］。早診斷早治療可改善患者預(yù)后。

由于虎紅平板凝集試驗、標(biāo)準(zhǔn)試管凝集試驗等傳統(tǒng)的輔助檢查方法靈敏度、特異度較低，且存在實驗室污染風(fēng)險，同時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、操作簡單等優(yōu)勢，可作為血清學(xué)檢測陰性患者的補充試驗［32］。Kattar 等［33］對收集的354 份樣本進(jìn)行了PCR 檢測，結(jié)果證明16S-23S 為引物和探針的實時PCR 靈敏度最高，且內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）PCR 是可以增強(qiáng)人感染布魯菌病診斷的檢測方法。除此之外，馬匯豐和張哲林［34］研究表明炎性因子IL-1β、IL-6 對神經(jīng)型布魯菌病有重要指導(dǎo)意義，上述兩種炎性因子在神經(jīng)型布魯菌病患者的血清及腦脊液中高表達(dá)，檢測靈敏度高，可為早期神經(jīng)型布魯菌病診斷提供依據(jù)。

治療及預(yù)防

早期正確的治療對于神經(jīng)型布魯菌病患者而言十分重要。藥物治療是其主要方法，由于布魯菌主要在細(xì)胞內(nèi)生存，普通藥物很難進(jìn)入細(xì)胞徹底殺滅細(xì)菌，因此人感染布魯菌后較難根治且易復(fù)發(fā)［27］。世界衛(wèi)生組織建議對急性期布魯菌病治療選擇多西環(huán)素（100 mg bid）聯(lián)合利福平（600～900 mg qd），治療時間為6 周［35］；目前，國內(nèi)多選擇利福平、多西環(huán)素為基礎(chǔ)藥物，同時聯(lián)合奎諾酮類或氨基糖苷類或頭孢三嗪進(jìn)行治療，一般可達(dá)到較為理想的效果，但還需要根據(jù)不同的情況進(jìn)行個體化方案的制定［36］。對于慢性期布魯菌病則傾向使用中西或中西蒙結(jié)合的方法進(jìn)行治療［3］。N 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，蒙藥聯(lián)合抗生素治療可降低抗生素的毒性，避免耐藥性的發(fā)生，同時還可以起到預(yù)防布魯菌感染的作用。

總體上對于布魯菌病的治療應(yīng)遵循以下原則［38］：⑴抗菌藥物需在酸性介質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；⑵聯(lián)合治療；⑶根據(jù)感染系統(tǒng)的不同，適當(dāng)延長藥物使用時間。針對神經(jīng)型布魯菌病患者藥物的選擇不僅需要遵循上述原則，還應(yīng)在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有滲透作用的抗生素。頭孢曲松因其可以穿越血腦屏障并與神經(jīng)系統(tǒng)中的目標(biāo)受體相結(jié)合，在治療中應(yīng)作為首選藥［39］。選擇以長療程或多療程進(jìn)行治療，治療持續(xù)時間的判定以患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)以及腦脊液檢查恢復(fù)正常為準(zhǔn)。除此之外，對于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者建議加用改善循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)的藥物對癥治療［27］。

布魯菌病的慢性損傷影響患者的日?；顒?，且該病反復(fù)發(fā)作難治愈，消耗醫(yī)療資源，對個體、家庭、社會都產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。因此，對于布魯菌病的預(yù)防也同樣重要。由于布魯菌為胞內(nèi)寄生菌，疫苗免疫被認(rèn)為是最有效的預(yù)防措施［40］。有研究記錄，滅活的布魯菌疫苗曾被用作進(jìn)行人群免疫，但效果并不顯著。另外，用于動物進(jìn)行免疫接種的相關(guān)疫苗，對于人類均有不同程度的不良反應(yīng)［41］。因此，至今為止還沒有可用于人類預(yù)防布魯菌感染的疫苗［42］。

除疫苗接種外，對于從事畜牧業(yè)人群進(jìn)行疾病預(yù)防等方面相關(guān)的健康宣教也是非常重要的，需要對奶制品進(jìn)行有效的巴氏消毒。另外，由于該病為人畜共患病，當(dāng)動物感染布魯菌后，妥善處理血清反應(yīng)陽性的動物，以減少健康動物的感染率，同時對動物進(jìn)行疫苗接種可以減少布魯菌病給在流行地區(qū)的傳播，也是防治布魯菌病在人群中傳播的重要方法［43］。

總結(jié)與展望

布魯菌病是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。國內(nèi)外關(guān)于神經(jīng)型布魯菌病的報道相比于其他疾病較為少見。該病危害較大，但由于該病臨床表現(xiàn)不具有特異性且缺乏可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法，容易出現(xiàn)漏診、誤診，從而錯失最佳治療機(jī)會，因此需要進(jìn)一步研究神經(jīng)型布魯菌病的發(fā)病機(jī)制，為制定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案提供依據(jù)。