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    Paxlovid醫(yī)保遇挫,新冠藥“后浪”涌起

    2023-03-21 01:48:21瞻云
    看世界 2023年4期
    關(guān)鍵詞:諾拉后浪蛋白酶

    瞻云

    2022年熱度最高的一款藥物,恐怕非輝瑞Paxlovid莫屬。經(jīng)過2022年市場驗證,它被證明是最有效的抗新冠藥物之一,甚至被世衛(wèi)組織強烈推薦,用于救治輕中度新冠患者里,具有最高住院風(fēng)險的人群。

    2022年底,中國醫(yī)保局意圖把Paxlovid納入《2022年國家醫(yī)保藥品目錄》,但因其報價太高,直到2023年1月8日談判結(jié)束,也未能如愿。雖然部分地方的臨時醫(yī)保把Paxlovid價格降到了1890元/盒,但3月31日之后患者必須全款購買,還是嫌貴。

    就在大家的希望受挫時,幾款國產(chǎn)抗新冠藥取得了很好的臨床試驗表現(xiàn),并經(jīng)過國家衛(wèi)健委的批準,紛紛上市。各類國產(chǎn)抗新冠病毒藥物的作用機制是什么?它們有可能取代Paxlovid嗎?

    抑制新冠病毒從何入手?

    要了解抗新冠病毒藥,我們必須先了解新冠病毒的復(fù)制過程。

    所有的冠狀病毒,都是具有包膜的單股正鏈的RNA病毒。新冠病毒通過與細胞表面的ACE2受體結(jié)合,入侵細胞,然后釋放正鏈RNA。正鏈RNA首先會翻譯合成RNA聚合酶,再以RNA聚合酶為工具、自身為模板,不斷合成負鏈RNA。

    負鏈RNA一方面會在RNA聚合酶的作用下,不斷合成子代正鏈RNA;另一方面,會合成4個正鏈亞基因組RNA,直接作為mRNA,翻譯出pp1a和pp1ab兩條多聚蛋白,然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下,進行拆裝重組,最終合成出對病毒生存和繁殖起到重要作用的4種結(jié)構(gòu)蛋白:刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E),以及核衣殼蛋白(N)。

    隨后,結(jié)構(gòu)蛋白再與子代RNA完成裝配,通過高爾基體的胞吐作用,把病毒釋放出去。理論上,從新冠病毒入侵到在人體內(nèi)完成復(fù)制的整個過程,它增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)如果被抑制或被破壞,就能阻止新冠病毒增殖。

    在子代RNA增殖的整個過程中,RNA聚合酶發(fā)揮著獨一無二的作用。因此,RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點。而影響新冠病毒結(jié)構(gòu)蛋白合成的3CL蛋白酶,在不同冠狀病毒亞種間高度保守,在人體內(nèi)也沒有同源蛋白,同樣是抑制新冠病毒的理想靶點。

    所以,目前市場上的主要抗新冠病毒藥物,便是RNA聚合酶(RdRp)抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。它們都是一些小分子藥物,可以直接從分子層面抑制新冠病毒的增殖。

    孕婦和兒童禁用RNA聚合酶抑制劑

    目前,主要的RNA聚合酶抑制劑都屬于核苷酸類似物。這類物質(zhì)進入人體細胞后,代謝產(chǎn)生的物質(zhì),往往能模仿病毒RNA聚合酶合成時的一些中間產(chǎn)物。當(dāng)這些中間產(chǎn)物被病毒利用后,合成的RNA聚合酶結(jié)構(gòu)就會發(fā)生改變—當(dāng)錯誤的RNA聚合酶指導(dǎo)RNA復(fù)制時,就會導(dǎo)致病毒基因出現(xiàn)大量突變,最終會引起病毒的崩潰死亡。

    無論吉利德的瑞德西韋,還是默沙東的莫諾拉韋,都屬于RNA聚合酶抑制劑,只不過前者是注射類藥物,后者是上市的第一個抗新冠口服用藥。雖然瑞德西韋在臨床試驗中的有效率最高達到87%,但由于注射的不便,以及生殖毒性的存在,它在2022年市場表現(xiàn)不佳,很快被不斷興起的抗新冠口服用藥替代。

    202 1年4月27日,印度金奈,民眾排隊購買抗病毒藥物瑞德西韋

    RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點。

    莫諾拉韋在2021年的三期臨床數(shù)據(jù)顯示,它對重癥和死亡風(fēng)險的減少概率為50%;到了2022年,莫諾拉韋的數(shù)據(jù)降到了30%附近。雖然莫諾拉韋是第一個抗新冠口服用藥,但效果相比起Paxlovid低了不少,還表現(xiàn)出潛在的遺傳毒性(Ames試驗陽性,即污染物致突變性檢測)。

    其實,大多RNA聚合酶抑制劑,早期都是作為HIV抗病毒治療所開發(fā)的藥物。早就有大量數(shù)據(jù)證明,核苷酸類似物在改變病毒RNA的時候,也有可能改變細胞DNA,引起不利突變。雖然這種改變一般不會引起癌癥,對正常組織和器官的影響不大,但如果改變了生殖細胞的基因,就會產(chǎn)生生殖毒性和遺傳毒性。

    所以,RNA聚合酶抑制劑的藥物開發(fā),需要盡可能地降低遺傳毒性。莫諾拉韋的遺傳毒性,其實已經(jīng)降到了足夠低,但在臨床試驗中,還是顯示出了一定的DNA突變風(fēng)險,從而限制了孕婦和兒童的使用—這些缺點,最終讓莫諾拉韋在與Paxlovid的競爭中折戟。

    2022年11月,上海,第五屆進博會藥品展區(qū)的默沙東展臺,新冠口服藥莫諾拉韋

    RNA聚合酶抑制劑阿茲夫定

    2022年底,《自然》雜志的一篇報道指出,廣泛使用莫諾拉韋有可能會刺激新冠病毒變異;再加上1500元/瓶的高昂價格,人們在考慮這個錢花得值不值的同時,也把眼光紛紛看向了國內(nèi)市場。

    目前國內(nèi)的RNA聚合酶抑制劑,運用最廣的是阿茲夫定。阿茲夫定原本是2002年羅氏制藥為治療丙肝所開發(fā)的藥物,由于在治療丙肝上沒有前景,且具有遺傳毒性,最終被羅氏制藥放棄。

    2007年8月,鄭州大學(xué)??私淌谥匦律暾埩税⑵澐蚨ǖ膶@?,并作為抗HIV病毒藥物進行開發(fā),后轉(zhuǎn)讓給了真實生物。2021年7月,阿茲夫定以抗艾滋病藥物上市后不久,便開始了針對新冠病毒的臨床試驗。

    2022年7月,得到了理想的三期臨床實驗數(shù)據(jù)后,國家藥監(jiān)局批準了阿茲夫定的上市,它成為當(dāng)時國內(nèi)唯一的新冠口服藥。雖然阿茲夫定的有效率在50%左右,效果不如Paxlovid,但相對于后者的天價,它最初的定價只有300元/瓶上下,進入醫(yī)保后,價格更是低至175元/瓶—因為價格上的優(yōu)勢,它成為諸多普通家庭抗新冠病毒治療的首選。

    當(dāng)然,阿茲夫定不僅和莫諾拉韋一樣,具有Ames試驗陽性,而且CHL染色體畸變試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果也為陽性,孕婦和兒童應(yīng)該避免使用。但對于沒有生育需求的一些中老年人,阿茲夫定依舊是不錯的選擇。

    除了阿茲夫定外,2023年1月29日,國家藥監(jiān)局還批準上市了仁明德韋(VV116),它相當(dāng)于口服版瑞德西韋。臨床試驗表明,VV116的有效率達到80%以上,足以和Paxlovid媲美。而且,它的生殖毒性比阿茲夫定更低,甚至在不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計上,似乎也比Paxlovid略勝一籌。VV116的具體效果還待市場驗證,但795元/盒的價格,比起Paxlovid具有很大的競爭優(yōu)勢。

    科興制藥的SHEN26,同樣相當(dāng)于口服版的瑞德西韋,也是很有競爭力的藥物之一。盡管RNA聚合酶抑制劑在以往的市場表現(xiàn)上,輸于3CL蛋白酶抑制劑,但在未來有可能扳回一局。

    超越Paxlovid的潛力選手

    說回Paxlovid,它由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成,其中的奈瑪特韋便是3CL蛋白酶抑制劑。

    雖然奈瑪特韋對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強效抑制效果,但它容易被肝臟中的CYP3A4氧化,然后被代謝掉—研究者不得不使用CYP3A4的抑制劑利托那韋,搭配奈瑪特韋使用。

    這不僅減小了主藥物的代謝清除率,也大大提高了藥物的利用率和吸收率。雖然臨床有效率高達89%的Paxlovid市場反響很不錯,但它的藥物機制也決定了,其具有一定的肝臟和腎臟毒性。美國FDA發(fā)布的緊急使用授權(quán)規(guī)定,Paxlovid的使用年齡必須在12歲以上,體重至少40公斤或約88磅。

    相比起Paxlovid,國產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑表現(xiàn)如何呢?目前國產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑主要為先諾欣(SIM0417),它和Paxlovid類似,由先諾特韋和利托那韋兩種藥物搭配使用。

    先諾欣于2023年1月29日,由國家藥監(jiān)局批準上市。截至目前的臨床研究顯示,患者接受完整的5天療程治療后,與對照組相比,先諾欣組病毒載量顯著下降超96%,顯著縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間約2.2天。先諾欣目前尚未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性,理論上會對肝臟有一定的影響,但目前也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。

    先諾欣的臨床表現(xiàn),比起Paxlovid更加優(yōu)秀。它目前定價為750元/盒,比起VV116還略微便宜,再加上副作用低、風(fēng)險小的特點,它是未來最有機會取代Paxlovid的藥物之一;當(dāng)然,是否能取代,依舊要看它接下來的市場表現(xiàn)。

    與國際上Paxlovid一家獨大不同,國內(nèi)3CL蛋白酶抑制劑市場上除了先諾欣外,還有眾生藥業(yè)的RAY1216、前沿生物的FB2001在競爭。其中,F(xiàn)B2001作為霧化劑型,不僅可以直達病灶,增加藥效,還可以降低藥物的副作用。

    2023年2月11日,??冢卓顕a(chǎn)3CL抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣投產(chǎn)

    日本鹽野義開發(fā)的恩賽特韋也具有不俗表現(xiàn)。恩賽特韋是一種不需要依賴奈瑪特韋的3CL蛋白酶抑制劑,它臨床表現(xiàn)同樣優(yōu)秀,也沒有表現(xiàn)出毒副作用,同樣是具有很大潛力替代Paxlovid的藥物之一。

    雖然RNA聚合酶抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑,是目前被證明為最有前景的藥物研發(fā)方向,但其實抗病毒藥物在其它一些方向,也有著突破的希望。例如,開拓藥業(yè)的普克魯胺,在通過抑制雄性激素來治療前列腺癌的同時,也可以間接抑制跨膜絲氨酸蛋白酶,從而阻止細胞膜接納新冠病毒進入細胞內(nèi)。因此,普克魯胺也被開發(fā)成了一種抗新冠病毒藥物,并在臨床實驗中取得了預(yù)期效果。

    總的來說,隨著各種抗新冠病毒藥物的上市,具有替代Paxlovid潛力的藥物也越來越多。而只有把抗新冠病毒的成本,降低到人人都能接受的程度,我們才有可能真正戰(zhàn)勝新冠病毒。

    (作者系生命科學(xué)科普作家)

    責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com

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