替扎尼定聯(lián)合肝豆靈治療痰瘀互結(jié)型肝豆?fàn)詈俗冃约埩φ系K療效觀察*

張恩召，徐 磊

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

肝豆?fàn)詈俗冃?wilson’s disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病[1]。該病因銅排泄障礙，大量游離的銅在體內(nèi)異常沉積，導(dǎo)致肝臟、腦等臟器損傷[2]，從而產(chǎn)生震顫、肌強(qiáng)直、肌痙攣等錐體外系癥狀。WD進(jìn)展至肌張力顯著增高，會出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難，全身扭轉(zhuǎn)痙攣，肢體攣縮畸形等臨床癥狀，導(dǎo)致患者無法正常進(jìn)食、說話和肢體活動。痰瘀互結(jié)是WD肌張力障礙發(fā)病過程的關(guān)鍵之一，痰瘀互結(jié)導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)絡(luò)不通，肢體拘攣。目前治療WD肌張力障礙的主要藥物為中樞性肌松劑，替扎尼定(Tizanidine)為首選藥物之一。該藥通過選擇性的增強(qiáng)神經(jīng)抑制作用緩解肌張力障礙。肝豆靈是由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院所研制的治療痰瘀互結(jié)型WD的中藥片，有祛痰化瘀、疏肝利膽排銅之功效。本文旨在采用替扎尼定聯(lián)合肝豆靈聯(lián)合治療30例WD肌張力障礙患者，并觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項(xiàng)研究病例全部選取于2020年8月—2022年2月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的WD肌張力障礙的患者30例；按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組。對照組15例，男7例女8例；年齡10～45歲，平均(22.75±6.92)歲；病程1個月至36個月，平均病程(30.73±5.80)月。治療組15例中，男7例，女8例；年齡10～45歲，平均(22.71±6.60)歲；病程1個月～36個月，平均病程(31.21±6.13)月。2組患者的基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。所有納入患者都按照要求完成治療，無脫落病例。本項(xiàng)研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡15～45歲。(2)按西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷為WD。(3)診斷中醫(yī)證候?yàn)樘叼龌ソY(jié)型[4]。(4)查體后確診有肌張力障礙。(5)近1個月未使用過骨骼肌松弛劑。(6)患者或監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)具有其他嚴(yán)重疾病或精神異常的患者。(2)有替扎尼定或肝豆靈藥物過敏病史患者。

1.4 病例剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)藥物服用過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。(2)未能完成治療的患者。

1.5 治療方法 對照組：在基礎(chǔ)治療(鋅劑150 mg/片)上給予替扎尼定(規(guī)格：2 mg/片，四川科瑞德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060645)起始每次1片，每日3次。以2 mg為增加量，每3 d增長1次。每日劑量上限為24 mg。待療效穩(wěn)定后可緩慢減藥至適宜劑量，適宜劑量為每日6～12 mg。服藥3周。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上加用肝豆靈片(規(guī)格：0.3 g/片，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，批號：20160110)每次3～6片，每日3次。服藥3周。

1.6 觀察指標(biāo) 在患者治療療程開始前后1 d，運(yùn)用改良Ashworth量表、BFM量表、中醫(yī)證候積分和血常規(guī)指標(biāo)(血常規(guī)檢查在本院檢驗(yàn)科完成)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 改良Ashworth量表評定痙攣程度共5級。0級：肌張力正常。1級：被動活動末端出現(xiàn)較小阻力。1+級：被動活動的后半程出現(xiàn)小阻力。2級：在被動活動時阻力明顯增加，尚可輕易完成。3級：被動活動困難。4級：肢體僵直不能屈伸。療效指標(biāo)為：痊愈：肌張力恢復(fù)正常；顯效：肌張力降低2級及以上；有效：肌張力降低1級；無效：肌張力無改善或加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù) ×100%。BFM量表用于評定患者肌張力障礙的療效，分值范圍為0～120分。評分越高，患者全身肌張力障礙越趨向嚴(yán)重。中醫(yī)證候積分用于觀察患者整體的中醫(yī)癥狀情況，積分越高癥狀越重。血常規(guī)指標(biāo)用于觀察患者不良反應(yīng)，檢查指標(biāo)數(shù)值不在正常范圍內(nèi)為指標(biāo)異常。

1.8 安全性指標(biāo) 不良事件的記錄：不良事件(無論與藥物有關(guān)與否)記錄詳細(xì)信息，包括該事件發(fā)生的時間，地點(diǎn)，生命體征，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，治療階段和解決措施。跟蹤不良事件的持續(xù)時間和影響。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 對照組總有效率73.33%，治療組總有效率93.33%。治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較

2.2 2組治療前后BFM量表、中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較，2組量表積分均下降明顯(P<0.01)；治療后組間比較，治療組量表積分較對照組降低更明顯(P<0.01)。見表2、表3。

表2 2組BFM量表評分比較

表3 2組中醫(yī)證候積分變化比較

2.3 2組不良反應(yīng)比較 治療過程中對照組和治療組不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為6.66%、13.30%，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)均在對癥治療后緩解。

3 討論

WD的主要癥狀之一肌張力障礙可影響患者吞咽、發(fā)音、肢體活動，并且可發(fā)展至殘疾。WD致肌張力增高的具體病機(jī)目前尚未清楚，醫(yī)學(xué)界比較認(rèn)可的學(xué)說是銅離子廣泛沉積在腦部基底節(jié)區(qū)，致使該區(qū)域的神經(jīng)元廣泛受累變性，對外傳導(dǎo)出現(xiàn)異?；驕p弱[5]。其中以豆?fàn)詈藶橹鞯倪\(yùn)動神經(jīng)元受損，對外傳導(dǎo)時蒼白球的不規(guī)則放電導(dǎo)致患者肌張力增高[6]。WD所有臨床癥狀中以運(yùn)動功能障礙最容易被發(fā)現(xiàn)，因此WD患者多以運(yùn)動和肌張力障礙為首發(fā)癥狀，占50%[7]。西醫(yī)學(xué)在1912年提出WD這一疾病，并在1948年發(fā)現(xiàn)本病與銅的關(guān)系，因此該病在中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)書籍中并無記載?，F(xiàn)代各中醫(yī)家根據(jù)WD的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)的“顫病”、“痙病”、“積聚”、“肝風(fēng)”的范疇。楊文明等[8]認(rèn)為痰瘀互結(jié)是其重要病因。痰瘀阻塞氣血則“積聚”、阻塞經(jīng)絡(luò)則“痙病”、阻塞清竅則“顫病”伴有精神異常、與銅毒膠結(jié)于肝臟則“肝風(fēng)”。根據(jù)WD伴肌張力障礙的臨床癥狀為肢體強(qiáng)痙、僵直拘攣、屈伸不利，情志異常，吞咽困難，語言不清等，可將其歸屬于“痙證”。本病為銅代謝障礙的遺傳病，因此該病病因?yàn)橄忍旆A賦不足，后天銅毒內(nèi)蘊(yùn)。病機(jī)為痰、瘀、濕、火、風(fēng)之邪壅阻經(jīng)絡(luò)，氣血不通。肝腎虧虛，肝陽上亢而化風(fēng)[9]。病程中腦、肝膽、心腎和脾胃功能皆有失調(diào)。因此該病之治療原則為祛痰化瘀、活血散結(jié)[10]。

作用于ɑ2受體的替扎尼定，是臨床上廣泛應(yīng)用于治療骨骼肌張力增高的中樞性肌肉松弛劑[11]。其機(jī)理為選擇性的抑制多突觸機(jī)制，減少神經(jīng)元釋放興奮氨基酸從降低肌張力。替扎尼定不作用于腦部神經(jīng)元，對WD并無治療作用。該藥僅是為了降低WD患者肌張力增高的對癥處理，需長期服藥。該藥物的耐受性和療效均良好[12]，在治療劑量下可有效緩解肌張力增高和肌肉痙攣。替扎尼定在適宜劑量不會導(dǎo)致肌無力，同時亦不會使患者產(chǎn)生心理依賴。但許多患者服用該藥會出現(xiàn)胃酸分泌減少腸胃消化不良、低血壓、高熱等副作用，因此不愿長期服藥或自行減少服用藥量，導(dǎo)致療效不佳甚至病情加重。具有依從性好、副作用小、可長期服藥等優(yōu)點(diǎn)的中藥成為解決此問題的關(guān)鍵。由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的腦病中心研制出中成藥片肝豆靈，組方圍繞祛痰化瘀、活血散結(jié)原則，主治痰瘀互結(jié)證型WD。肝豆靈由中藥莪術(shù)、郁金、大黃、姜黃、丹參、黃連、雞血藤等組成，姜黃和郁金相配為君藥，以奏疏肝利膽，清熱化痰之效；黃連和莪術(shù)相配為臣藥，以奏清火破血行氣之效；丹參和雞血藤相配為佐藥，以奏養(yǎng)血活血通經(jīng)活絡(luò)之效；大黃獨(dú)奏清熱解毒之效。諸藥合用，則共奏祛痰化瘀、活血散結(jié)、疏肝利膽排銅之功效?，F(xiàn)已有大量研究證實(shí)肝豆靈在治療WD上療效良好：(1)肝豆靈是“治根”。肝豆靈能使銅離子從患者的小便排出[13]，從致病因素治療該疾病，可以全面改善WD的病情。(2)肝豆靈能“治標(biāo)”。肝豆靈夠改善患者的神經(jīng)功能。韓輝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肝豆靈改善患者肢體活動和降低患者肌張力障礙方面有良好且穩(wěn)定的療效，這可能與肝豆靈能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增生繁殖有關(guān)[15]。

改良Ashworth量表通過觀察患者各個小肌肉群的肌張力水平，全面的反映患者的肌張力狀況[16]。BFM量表通過運(yùn)動檢查和被動活動檢查，精準(zhǔn)反映患者肌張力狀況[17]。二者均為臨床觀察患者肌張力障礙的重要量表。本臨床觀察運(yùn)用兩個量表，能更準(zhǔn)確可靠的反映患者肌張力障礙的變化情況和臨床療效。療效觀察表顯示觀察組和治療組的總有效率分別為66.67%和93.33%，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。BFM量表和中醫(yī)證候積分在治療后均降低(P<0.01)，并且治療組低于對照組(P<0.01)。本研究結(jié)果顯示說明替扎尼定聯(lián)合肝豆靈治療痰瘀互結(jié)型WD肌張力障礙療效顯著，且療效優(yōu)于替扎尼定單用。痰瘀互結(jié)型中醫(yī)證候積分可以觀察患者具體癥狀和病情變化。研究結(jié)果顯示替扎尼定聯(lián)合肝豆靈能夠有效改善痰瘀互結(jié)型WD肌張力障礙患者的中醫(yī)癥狀。不良反應(yīng)事件結(jié)果說明替扎尼定聯(lián)合肝豆靈的使用不會增加治療過程中不良反應(yīng)事件的發(fā)生，用藥安全。替扎尼定“治標(biāo)”，肝豆靈“治標(biāo)”又“治本”。2種藥物聯(lián)合使用的治療方案，即能增強(qiáng)緩解肌張力障礙的療效，又能增加排銅保護(hù)神經(jīng)的功效?？芍^是“1+1>2”的治療方案。

綜上所述，本研究證實(shí)替扎尼定聯(lián)合肝豆靈的治療方案，比只運(yùn)用替扎尼定治療，具有更好緩解患者肌張力障礙和改善中醫(yī)證候的臨床療效，并且安全。但本研究樣本量較少，待進(jìn)一步完善。