清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對(duì)急性膽囊炎患者的療效及血清TnI、M-CSF水平的影響

劉贇， 韓月蕊

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院普通外科微創(chuàng)外科，河南南陽(yáng) 473000）

急性膽囊炎為臨床常見(jiàn)的一種急腹癥，常采用手術(shù)方式治療[1]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡已被廣泛用于外科手術(shù)中。腹腔鏡下膽囊切除術(shù)操作簡(jiǎn)單、視野清晰、損傷小且術(shù)后恢復(fù)較快，已在臨床逐漸取代傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)治療急性膽囊炎[2-3]。而手術(shù)雖可將膽囊切除，但無(wú)法清除入侵膽囊的病原菌，手術(shù)操作還可激發(fā)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[4-5]。如何更好地促進(jìn)患者恢復(fù)、提高整體療效一直為臨床探討的重點(diǎn)。清肝利膽湯具有疏肝利膽、散結(jié)止痛及清熱涼血的作用。林磊等[6]的研究顯示，清肝利膽湯能夠有效治療膽囊膽管類疾病。但是目前將清肝利膽湯與腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合治療急性膽囊炎的相關(guān)研究較少，還需進(jìn)一步探究其療效。因此，本研究使用清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療急性膽囊炎，并探究其療效及對(duì)血清肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）水平的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2020年4月至2022年4月在河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院接受治療的急性膽囊炎肝膽濕熱證患者，共80 例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為手術(shù)組和聯(lián)合組，每組各40 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)南陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《急性膽道感染東京指南（2018 版）》[7]中的急性膽囊炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中“黃疸”“脅痛”的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型為肝膽濕熱證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述急性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有明確的手術(shù)指征；③中醫(yī)證型為肝膽濕熱證；④自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②近3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)治療急性膽囊炎的中藥湯劑的患者；③既往有腹部手術(shù)史的患者；④合并嚴(yán)重膽囊穿孔、膽道化膿或梗阻的患者；⑤合并惡性腫瘤的患者；⑥依從性差，不愿意服用中藥的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術(shù)組 給予腹腔鏡手術(shù)治療?；颊咴谌砺樽硐氯⊙雠P位，左側(cè)略高于右側(cè)，腳后部低于頭部，做二氧化碳?xì)飧梗ㄔ跉夤懿骞芟?，氣壓保持?0 mmHg），將腹腔鏡入口處理后開(kāi)始手術(shù)。根據(jù)組織粘連情況，進(jìn)行膽囊及組織的分離，并根據(jù)膽囊壓力值的變化情況，進(jìn)行減壓處理。術(shù)前應(yīng)關(guān)閉膽囊動(dòng)脈，并反復(fù)確認(rèn)和觀察，切除并取出病變的膽囊，以電凝法進(jìn)行止血，手術(shù)位置使用生理鹽水沖洗，留置引流管。術(shù)后給予消炎止痛、護(hù)肝、利膽、保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。2周后評(píng)價(jià)療效。

1.5.2 聯(lián)合組 給予清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療。（1）腹腔鏡手術(shù)方法同手術(shù)組。（2）中藥治療。清肝利膽湯的藥物組成：茵陳30 g、金錢(qián)草30 g、大黃6 g、延胡索10 g、廣木香10 g、枳殼10 g、柴胡12 g、川楝子15 g、白芍20 g、麥芽30 g、甘草6 g。用法：于術(shù)后第2天開(kāi)始服用清肝利膽湯，每天1 劑，加水煎取300 mL，分兩次服用，連續(xù)服用2周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 術(shù)后恢復(fù)情況 記錄并比較2 組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間及發(fā)熱、胃腸道癥狀、右上腹痛恢復(fù)時(shí)間。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，對(duì)患者的小便黃赤、目黃身黃、惡心嘔吐、厭食油膩、口苦口黏、胸悶納呆及脅肋脹痛等7項(xiàng)證候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)嚴(yán)重程度分無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別計(jì)為0、2、4、6 分。分值越高，表示癥狀越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.3 血清TnI、M-CSF 水平測(cè)定 抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)患者血清TnI、M-CSF 水平。觀察2 組患者治療前后血清TnI、M-CSF 水平的變化情況。

1.6.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)測(cè)定 抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，檢測(cè)患者皮質(zhì)醇（cortisol，COR）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平，其中COR 以ELISA 法檢測(cè)，SOD 以黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)，ROS、GSH-Px 以化學(xué)比色法檢測(cè)。觀察2組患者治療前后血清COR、SOD、ROS、GSH-Px水平的變化情況。

1.7 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。①痊愈：治療后，患者陽(yáng)性體征及癥狀完全消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；②顯效：治療后，患者中醫(yī)證候積分至少減少75%，但不足95%，陽(yáng)性體征及癥狀基本消失；③有效：治療后，患者中醫(yī)證候積分至少減少30%，但不足75%，陽(yáng)性體征及癥狀明顯改善；④無(wú)效：治療后，患者中醫(yī)證候積分減少不足30%，陽(yáng)性體征及癥狀無(wú)改善。中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 手術(shù)組40例患者中，男22 例，女18 例；年齡25～67 歲，平均（50.42 ±5.14）歲；發(fā)病至入院時(shí)間為9～62 h，平均（42.53±4.31）h；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為18.31～25.68 kg/m2，平均（22.56 ± 2.31）kg/m2。聯(lián)合組40 例患者中，男19 例，女 21 例；年齡 23～68 歲，平均（50.76 ±5.21）歲；發(fā)病至入院時(shí)間為8～70 h，平均（42.86±4.37）h；BMI 為 18.47～26.12 kg/m2，平均（22.42 ±2.25）kg/m2。2 組患者的性別、年齡、病程、BMI等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較 表1 結(jié)果顯示：聯(lián)合組患者的首次排氣時(shí)間及發(fā)熱癥狀、胃腸道癥狀、右上腹痛消失時(shí)間均低于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組急性膽囊炎患者術(shù)后恢復(fù)情況比較Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups of patients with acute cholecystitis （，d）

表1 2組急性膽囊炎患者術(shù)后恢復(fù)情況比較Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups of patients with acute cholecystitis （，d）

注：①P＜0.01，與手術(shù)組比較

組別聯(lián)合組手術(shù)組t值P值右上腹痛消失時(shí)間4.12±1.15①5.68±1.36 5.540 0.000例數(shù)/例40 40首次排氣時(shí)間1.21±0.31①1.57±0.37 4.717 0.000發(fā)熱癥狀消失時(shí)間2.31±0.27①3.15±0.46 9.960 0.000胃腸道癥狀消失時(shí)間6.42±1.31①8.57±1.56 6.675 0.000

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且聯(lián)合組的下降幅度明顯優(yōu)于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組急性膽囊炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （，分）

表2 2組急性膽囊炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與手術(shù)組治療后比較

組別聯(lián)合組手術(shù)組t值P值例數(shù)/例40 40治療前21.57±2.18 21.16±2.12 0.853 0.396治療后9.45± 0.96①②12.34±1.27①11.481 0.000 t值32.180 22.572 P值0.000 0.000

2.4 2 組患者治療前后血清TnI、M-CSF 水平比較 表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清TnI、M-CSF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清TnI、M-CSF 水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且聯(lián)合組的下降幅度均明顯優(yōu)于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組急性膽囊炎患者治療前后血清肌鈣蛋白I（TnI）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）水平比較Table 3 Comparison of serum TnI and M-CSF levels between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （）

表3 2組急性膽囊炎患者治療前后血清肌鈣蛋白I（TnI）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）水平比較Table 3 Comparison of serum TnI and M-CSF levels between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與手術(shù)組治療后比較

組別聯(lián)合組手術(shù)組t值P值治療后13.78± 1.42①②18.36±1.85①12.421 0.000例數(shù)/例40 40 TnI/（μg·L-1）治療前3.45±0.76 3.32±0.71 0.791 0.432治療后1.05± 0.31①②1.37±0.46①3.649 0.000 M-CSF/（μg·L-1）治療前32.17±3.25 31.64±3.18 0.737 0.463

2.5 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清COR、SOD、ROS、GSH-Px 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組血清COR、ROS 水平均較治療前升高（P＜0.01），血清SOD、GSH-Px水平均較治療前下降（P＜0.01），但聯(lián)合組血清COR、ROS 水平的升高幅度及血清SOD、GSH-Px 水平的下降幅度均明顯小于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組急性膽囊炎患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （）

表4 2組急性膽囊炎患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups of patients with acute cholecystitis before and after treatment （）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與手術(shù)組治療后比較

組別聯(lián)合組手術(shù)組t值P值治療后100.58± 10.12①②94.38±9.53①2.821 0.006例數(shù)/例40 40治療前125.42±12.56 126.14±12.62 0.256 0.799治療后130.26± 13.05①②142.78±14.48①4.062 0.000治療前83.56±8.42 82.89±8.31 0.358 0.721治療后77.32± 7.74①②70.45±7.16①4.121 0.000治療前5.51±1.23 5.57±1.27 0.215 0.831治療后6.14± 1.37①②7.86±1.57①5.221 0.000治療前105.42±11.23 106.17±11.31 0.298 0.767

2.6 2組患者臨床療效比較 表5結(jié)果顯示：治療2 周后，聯(lián)合組的總有效率為95.00%（38/40），手術(shù)組為75.00%（30/40），組間比較（χ2檢驗(yàn)），聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組急性膽囊炎患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute cholecystitis [例（%）]

3 討論

急性膽囊炎主要是由細(xì)菌感染及膽囊管梗阻引起的一種急性炎癥，為臨床常見(jiàn)的一種急腹癥[9-10]。結(jié)石損傷膽囊黏膜常導(dǎo)致急性膽囊炎，膽囊管及膽囊頸因蛔蟲(chóng)、腫瘤、結(jié)石等堵塞后，會(huì)對(duì)膽囊排空產(chǎn)生阻礙，囊內(nèi)壓力增高，囊壁血管受壓，導(dǎo)致供血不足，機(jī)體的抵抗力降低。當(dāng)出現(xiàn)細(xì)菌感染，機(jī)體會(huì)觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，而細(xì)菌可從膽道進(jìn)入膽囊，或經(jīng)淋巴或血液進(jìn)入膽囊，使膽囊不能順暢流出膽汁，導(dǎo)致細(xì)菌在膽囊中進(jìn)行繁殖，進(jìn)而促使膽囊出現(xiàn)炎癥[11-12]。腹腔鏡膽囊切除術(shù)為臨床治療急性膽囊炎的常用方法，主要通過(guò)腹膜腔內(nèi)解剖膽囊三角區(qū)，離斷夾閉膽囊動(dòng)脈和膽囊管，膽囊和結(jié)石部分切除[13-14]。但是單純進(jìn)行手術(shù)治療不能完全清除病原菌，患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。急性膽囊炎在中醫(yī)學(xué)中屬“黃疸”“腹痛”“膽脹”范疇，病位雖在膽，但與肝臟關(guān)系密切[15]。膽囊功能由肝臟疏泄功能決定，氣機(jī)郁滯，濕、熱、瘀蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致情志郁結(jié)，肝膽功能失調(diào)，進(jìn)而引起膽汁潴留、排出不暢，日久則成石，從而誘發(fā)膽囊炎。因此，臨床以疏肝利膽、祛濕排石治療為主。

清肝利膽湯有生肌止痛、消積排石、清熱利尿、疏肝利膽功效，用于治療急性膽囊炎療效確切[16]。本研究使用清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療急性膽囊炎患者，結(jié)果顯示：聯(lián)合組的總有效率為95.00%（38/40），手術(shù)組為75.00%（30/40），組間比較，聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于手術(shù)組，且聯(lián)合組的首次排氣時(shí)間及發(fā)熱癥狀、胃腸道癥狀、右上腹痛消失時(shí)間均明顯低于手術(shù)組，對(duì)中醫(yī)證候積分的降低幅度也明顯優(yōu)于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可有效改善患者臨床癥狀，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，效果顯著。分析其原因，可能是因清肝利膽湯中的大黃可清火解毒、涼血祛瘀、消積祛濕；延胡索可理氣止痛、活血散瘀；柴胡、川楝子可升陽(yáng)止痛、疏肝解郁；白芍可柔肝止痛、補(bǔ)血斂陰；枳殼、麥芽可化積排石、行氣健脾；金錢(qián)草可消炎解毒、止痛生肌、清熱利尿；甘草可調(diào)和諸藥。與腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合使用可標(biāo)本兼治，進(jìn)一步提高整體療效。

活性氧（ROS）為單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等產(chǎn)生的應(yīng)激分子，少量的ROS 能夠起免疫監(jiān)視、信號(hào)傳導(dǎo)的作用；白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在機(jī)體受到刺激時(shí)被激活，進(jìn)而產(chǎn)生大量ROS，對(duì)免疫功能進(jìn)行抑制，損傷細(xì)胞及臟器，加重炎癥反應(yīng)。皮質(zhì)醇（COR）主要在機(jī)體受到刺激后分泌應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物；谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）能夠加速毒性過(guò)氧化物還原，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞膜功能及結(jié)構(gòu)；超氧化物歧化酶（SOD）能夠?qū)Ⅲw內(nèi)氧自由基快速清除，緩解其損傷組織細(xì)胞的程度[17-18]。研究顯示，急性膽囊炎患者血清肌鈣蛋白I（TnI）水平明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[19]。巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）參與生物學(xué)功能、巨噬細(xì)胞活性，而巨噬細(xì)胞參與免疫、炎癥，在膽囊炎中呈高表達(dá)[20]。本研究結(jié)果顯示：治療后，2 組血清COR、ROS 水平均較治療前升高（P＜0.01），但聯(lián)合組的升高幅度明顯小于手術(shù)組（P＜0.01）；2 組患者的血清SOD、GSH-Px 水平均較治療前下降（P＜0.01），但聯(lián)合組的下降幅度明顯小于手術(shù)組（P＜0.01）；2組患者的血清TnI、M-CSF水平均較治療前下降（P＜0.01），但聯(lián)合組的下降幅度明顯優(yōu)于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可能通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而改善患者臨床癥狀，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。

綜上所述，清肝利膽湯聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療急性膽囊炎肝膽濕熱證患者療效確切，可有效降低血清TnI、M-CSF水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。但由于本研究為單中心研究，且樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，故確切的結(jié)論有待進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。