半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯聯(lián)合雙抗治療急性期顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中的臨床療效

鄒傲霜， 劉建仁

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

據(jù)“2019 全球疾病負(fù)擔(dān)組研究”的調(diào)查結(jié)果顯示，卒中已成為各年齡組傷殘調(diào)整生命年的首要原因[1]。缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）系其最常見的類型，而顱內(nèi)大動脈粥樣硬化引起的血管閉塞或狹窄是我國AIS的常見病因，其中以大腦中動脈M1 段發(fā)生率最高[2]。據(jù)統(tǒng)計，存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenoses，ICAS）的AIS患者臨床癥狀更嚴(yán)重，再次卒中的發(fā)生率及致殘率更高，且與狹窄程度成正相關(guān)[3]。目前，針對超過溶栓或取栓治療時間窗且存在ICAS 的AIS 患者，因急性期斑塊尚不穩(wěn)定，且術(shù)中易造成急性血栓形成和再灌注損傷，一般以內(nèi)科治療為主，但療效不盡人意。近年來，中藥聯(lián)合西醫(yī)輔助治療AIS 以發(fā)揮更顯著的抑制血栓、改善腦循環(huán)的作用已成為研究熱點。基于此，本研究主要觀察半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯治療急性期顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中風(fēng)痰瘀阻型患者的臨床療效，并納入了較為客觀的觀察指標(biāo)磁共振成像（MRI）灌注參數(shù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 選取2021年3月至2022年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心就診且明確診斷為急性期顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中風(fēng)痰瘀阻型的患者，共60 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[4]中急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性發(fā)病；②有神經(jīng)功能缺損癥狀（如一側(cè)肢體或面部出現(xiàn)麻木、無力，或言語不利等）；③癥狀和體征持續(xù)24 h 以上；④CT 或MRI 檢查排除腦出血或顱內(nèi)占位等其他病變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[5]中風(fēng)痰瘀阻型中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：偏身感覺麻木或無力、言語不利或失語、口舌歪斜；②次癥：頭暈、頭痛、痰多且黏；③舌脈象：舌質(zhì)暗淡、苔白膩、脈弦滑。具備主癥1～2 項和次癥1～2 項，結(jié)合舌脈，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在40～80歲之間；②符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③動脈血管CT 造影（CTA）或MRA檢查提示存在大腦中動脈M1段狹窄且狹窄率大于50%，但梗死體積小于70 mL；④發(fā)病時間大于24 h 但不超過7 d，失去溶栓或介入取栓的最佳治療時機(jī)；⑤有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，4分＜美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＜20分；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者；②伴有嚴(yán)重意識障礙，或存在大面積腦梗死或腦疝形成需要行開顱去骨瓣減壓術(shù)的患者；③既往存在顱內(nèi)占位性病變、顱腦外傷或其他顱腦疾病的患者；④經(jīng)顱腦CT 或顱腦MRI 檢查證實存在顱內(nèi)出血或出血性轉(zhuǎn)化的患者；⑤存在嚴(yán)重的其他臟器或其他系統(tǒng)病變的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦對本研究使用的藥物過敏或存在禁忌癥的患者；⑧有幽閉恐懼癥、精神障礙等不能配合檢查和治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)治療 2 組患者均給予常規(guī)營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善微循環(huán)等治療。

1.5.2 對照組 給予阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板（簡稱雙抗）治療。①阿司匹林腸溶片（國舒泰神藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43021814），口服，每次100 mg，每天1 次；②硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180029），口服，每次75 mg，每天1次。連續(xù)治療14 d后評價療效。

1.5.3 研究組 在對照組的基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯治療。方藥組成：法半夏10 g、白術(shù)15 g、天麻15 g、鉤藤10 g、石菖蒲15 g、茯苓15 g、橘紅10 g、桃仁10 g、紅花10 g、川芎15 g、赤芍15 g、丹參15 g，甘草6 g，水蛭3 g。上述中藥均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一配制。每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次服用。連續(xù)治療14 d后評價療效。

1.6 觀察指標(biāo) ①觀察2 組患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）神經(jīng)功能評分的變化情況。②觀察2 組患者治療前后磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）中灌注參數(shù)局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）、局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、 局部達(dá)峰時 間（regional time to peak，rTTP）、局部平均通過時間（regional mean transit time，rMTT）的變化情況；③觀察2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，根據(jù)治療前后NIHSS 評分的降低幅度判定療效。療效指數(shù)（NIHSS 評分減少率）=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%?；救篘IHSS 評分減少率≥90%；顯效：45%≤NIHSS 評分減少率＜90%；有效：18%≤NIHSS評分減少率＜45%；無效：NIHSS評分減少率＜18%?？傆行?（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較 研究過程中，2組患者均能完成全部療程的治療，均無脫落剔除病例。研究組30 例患者中，男17 例，女13 例；平均年齡為（59.43±11.57）歲；平均發(fā)病時間為（4.33±1.67）d。對照組30例患者中，男19例，女11 例；平均年齡為（60.50±9.82）歲；平均發(fā)病時間為（4.37±1.85）d。2組患者的性別、年齡、發(fā)病時間等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的NIHSS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且研究組的降低程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）

表1 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后5.80±2.44①4.47± 1.87①②-2.375 0.021組別對照組研究組t值P值例數(shù)/例30 30治療前10.20±3.26 10.80±3.42 0.695 0.490

2.3 2 組患者治療前后磁共振灌注加權(quán)成像灌注參數(shù)比較 表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者磁共振灌注加權(quán)成像灌注參數(shù)rCBV、rCBF、rTTP、rMTT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的rCBV、rCBF 均較治療前升高（P＜0.05），rTTP、rMTT 均較治療前縮短（P＜0.05），且研究組的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT縮短程度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后磁共振灌注加權(quán)成像灌注參數(shù)比較Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）

表2 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后磁共振灌注加權(quán)成像灌注參數(shù)比較Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組rMTT/s 9.69±2.96 8.87±2.95①10.56±3.07 7.40± 2.34①③時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例30 30 30 30 rCBV/（mL·100 g-1）2.31±0.60 2.39±0.57①2.17±0.55 2.72± 0.52①②rCBF/（mL·min-1·100 g-1）30.08±11.43 30.93±10.28①30.44±12.78 38.76± 12.64①②rTTP/s 20.45±4.24 18.23±4.17①20.70±3.85 15.73± 3.91①③

2.4 2組患者臨床療效比較 表3結(jié)果顯示：治療2周后，研究組的總有效率為93.33%（28/30），對照組為90.00%（27/30），組間比較（秩和檢驗），研究組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type [例（%）]

2.5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 表4 結(jié)果顯示：2組患者的不良反應(yīng)均以肝腎功能損傷為主，無皮疹、惡心嘔吐、腹瀉等，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中患者不良反應(yīng)情況比較Table 4 Comparison of the adverse reactions between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment [例（%）]

3 討論

顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中是由于腦部血管動脈粥樣硬化造成血管狹窄或堵塞引起腦部供血減少或中斷，從而導(dǎo)致腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的發(fā)病機(jī)制目前多認(rèn)為是由引起動脈粥樣硬化的相關(guān)病理改變所致，其病理基礎(chǔ)多為血管內(nèi)皮損傷、血液高凝、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)異常等[7]。這些病理因素往往相互交織在一起，與中醫(yī)學(xué)所論及的痰瘀互阻理論有異曲同工之妙。中醫(yī)所認(rèn)為的“痰濁”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的動脈粥樣硬化斑塊等理論有相通之處；中醫(yī)所認(rèn)為的“血瘀”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的血液高凝狀態(tài)、血栓形成等理論亦有相通之處[8]。痰濁為脂質(zhì)代謝紊亂，瘀血為微循環(huán)功能障礙[9]。痰、瘀作為病理因素，在動脈粥樣硬化（AS）形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中醫(yī)認(rèn)為，脾虛則運(yùn)化失司，水谷運(yùn)化失常則脈道失養(yǎng)，痰濁凝聚?！夺t(yī)學(xué)正傳》提出：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”[10]?！堆C論》曰：“瘀血既久，亦能化為痰水?！庇纱丝梢姡沤襻t(yī)家普遍認(rèn)為，痰瘀作為病理產(chǎn)物，可以互相影響和轉(zhuǎn)化。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)病機(jī)主要為陰陽失調(diào)，氣血逆亂。常因年齡增長、飲食不當(dāng)、嗜煙好酒等因素影響，使脾胃受累。脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，脾失健運(yùn)，胃失通降，水濕內(nèi)停，聚而成痰；而脾胃又為氣血生化之源，脾氣運(yùn)輸精微失司，不能化生氣血，易致氣血不足。脾生痰濕，留滯經(jīng)絡(luò)，或氣血不足，均可使氣血運(yùn)行不暢形成瘀血。而瘀血的形成，使氣機(jī)運(yùn)行受阻，進(jìn)一步加重痰、瘀的形成，從而形成惡性循環(huán)[11]。“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，血行通暢則風(fēng)邪自消?；奠铕鲋兴幙伸铕錾?，調(diào)暢氣血，同時使脾復(fù)健運(yùn)，阻止痰瘀生成[12]。故本研究以化痰祛瘀法立論，選取半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯加減為主要湯劑，治療錯過溶栓或取栓最佳治療時機(jī)，等待血管內(nèi)介入治療的顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中風(fēng)痰瘀阻型患者。

半夏白術(shù)天麻湯出自《醫(yī)學(xué)心悟》，其主要功效為熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)[13]。該方由半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術(shù)、甘草組成。方中的半夏味辛、性溫，具有燥濕化痰、降逆止嘔之效，所謂辛走氣，能化液；天麻味甘、性平，善治風(fēng)，故能平肝熄風(fēng)而止頭眩，兩者合用，共為君藥。白術(shù)味苦甘、性溫，與味甘淡性平的茯苓共為臣藥，共行健脾化濕之效，可治生痰之源；佐以味辛苦、性溫的橘紅理氣化痰，所謂脾氣順則痰自消。使以甘草調(diào)和諸藥，六味藥配伍，共奏熄風(fēng)化痰之功效。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，其功效為活血逐瘀，攻補(bǔ)兼施[14]。方中桃仁味苦甘、性平，主活血化瘀之功，與味辛、性溫，主活血祛瘀止痛的紅花合用，共為活血化瘀主藥；川芎主行，暢調(diào)氣血，以助活血之功；熟地黃滋陰，與芍藥、當(dāng)歸合用，養(yǎng)血合營，使全方祛瘀不傷陰。在上述兩方的基礎(chǔ)上，本研究加入了丹參及蟲類藥水蛭，并將白芍易為赤芍以增強(qiáng)活血化瘀之功能，去熟地黃以防過于滋膩。諸藥合用，共奏健脾祛濕以化痰、活血理氣以祛瘀之功。

磁共振灌注加權(quán)成像，是評價組織血流灌注及微循環(huán)的半定量磁共振功能成像技術(shù)[15]。其采集到的圖像信息經(jīng)過處理后能獲得CBV、CBF、MTT、TTP等相關(guān)參數(shù)。CBV即腦血容量，是指一定腦組織內(nèi)所含血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的血容量。正常CBV約為4～5 mL/100 g。CBF 即腦血流量，是指在單位時間內(nèi)通過一定腦組織血管的血流量。正常CBF約為50～60 mL（/min·100 g）。CBF 值越小，代表腦血流量越低。MTT 即平均通過時間，是指從開始注射對比劑一直到時間密度曲線下降到最高強(qiáng)化值的一半所需的時間。MTT 反映的是對比劑通過毛細(xì)血管微循環(huán)的時間。TTP即達(dá)峰時間，是指對比劑開始出現(xiàn)到對比劑濃度達(dá)到峰值的時間[16]。

本研究結(jié)果顯示：在療效性指標(biāo)方面，治療2 周后，研究組的NIHSS評分降低程度及臨床療效均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且研究組的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT 縮短程度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。在安全性指標(biāo)方面，研究過程中，2 組患者的不良反應(yīng)均較少，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明與對照組單純西藥治療相比，研究組在常規(guī)西醫(yī)雙抗治療的基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯，更有利于改善神經(jīng)功能缺損程度和腦缺血區(qū)低灌注狀態(tài)。本研究中，出現(xiàn)肝腎功能異常的患者主要考慮為脂肪肝、糖尿病腎病、痛風(fēng)性腎病等所引起。目前基于磁共振灌注對急性期顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中的相關(guān)研究尚少。段春天[17]運(yùn)用磁共振灌注探討健脾補(bǔ)腎活血方對缺血性卒中（AIS）患者腦灌注及預(yù)后的影響，結(jié)果表明：治療后，治療組rCBV 及rCBF 升高更明顯，rTTP、rMTT 降低更明顯。劉興波等[18]應(yīng)用疏血通聯(lián)合西藥治療AIS的研究結(jié)果顯示，治療后，疏血通組的CBV 和CBF 較治療前明顯升高，MTT 較治療前明顯下降，且其對CBV 和CBF 的升高幅度及對MTT的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，表明其可有效改善腦血流灌注。以上研究的結(jié)果均與本研究結(jié)果相符。我們推測，患者局部腦血流灌注有所恢復(fù)可能與側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)，但由于本研究尚未對半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯改善腦灌注的機(jī)制進(jìn)行研究，故其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。由于諸多因素限制，本研究納入樣本量較少，治療時間較短，且未進(jìn)行隨訪，對遠(yuǎn)期療效及后期可能進(jìn)行血管內(nèi)介入治療患者的療效影響程度尚不明確，故確切的結(jié)論有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長治療時間并進(jìn)行隨訪觀察加以證實。

綜上所述，本研究從痰瘀方面入手，并通過NIHSS評分和磁共振灌注參數(shù)指標(biāo)來評價半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯治療顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中的有效性及安全性，證實半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯治療急性期顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型卒中風(fēng)痰瘀阻型患者療效顯著，可有效加快神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦灌注，值得臨床推廣應(yīng)用。