治療非小細(xì)胞肺癌新藥amivantamab-vmjw

傅燕紅 潘丁龍

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤放療科 福建泉州 362000）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變約90%發(fā)生于其18 ～21 號(hào)外顯子[1]，尤以18、19、21 號(hào)外顯子突變更為常見，但對(duì)第一、二、三代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治療敏感[1-3]。不過，現(xiàn)有的EGFR-TKI 治療EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的NSCLC 的效果不佳。對(duì)這種EGFR突變的NSCLC，臨床上還缺乏有效的靶向治療藥物，目前治療仍以全身化療為主，患者預(yù)后較差[4]。

amivantamab-vmjw（商品名：Rybrevant）是一種靶向EGFR 和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）的人源化雙特異性單克隆抗體，其能高度選擇性地作用于EGFR 和MET[5]。該藥經(jīng)靜脈輸注途徑給藥，由美國(guó)強(qiáng)生公司研發(fā)，2021 年5 月獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)含絡(luò)鉑類藥物方案化療后疾病進(jìn)展的EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。本文簡(jiǎn)要介紹amivantamab-vmjw的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究和安全性等，為臨床用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

EGFR 是一種跨膜受體，其與配體結(jié)合或因基因突變激活后可啟動(dòng)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由此增強(qiáng)細(xì)胞增殖、遷移、生存和血管形成[6]。EGFR的突變與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。amivantamab-vmjw 是一種可與EGFR 和MET 的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合的雙特異性抗體，主要通過阻斷配體-受體結(jié)合和降解EGFR、MET 來(lái)破壞相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終產(chǎn)生抗腫瘤作用[7-9]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)[8]

在375 ～1 750 mg 劑量范圍內(nèi)，amivantamab-vmjw的系統(tǒng)暴露量隨給藥劑量的增加而增加，蓄積系數(shù)為2.4。amivantamab-vmjw 的分布容積為（5.13±1.78）L，清除率為（360±144）mL/d，半衰期為（11.3±4.53）d。amivantamab-vmjw 的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不受患者年齡（32 ～87 歲）、性別、種族、肌酐清除率（29 ～276 mL/min）和輕度肝功能損害等的影響，但目前尚未在嚴(yán)重腎功能損害和中、重度肝功能損害患者中進(jìn)行過相關(guān)臨床研究。amivantamab-vmjw 的分布容積和清除率隨用藥患者的體質(zhì)量增加而增加，在給藥劑量相同時(shí)，體質(zhì)量≥80 kg 患者的藥物暴露量較體質(zhì)量＜80 kg 患者低30%～40%。體質(zhì)量＜80 kg 患者接受1 050 mg amivantamab-vmjw 后和體質(zhì)量≥80 kg 患者接受1 400 mg amivantamab-vmjw 后的藥物暴露量相似。

3 臨床研究

CHRYSALIS 研究是一項(xiàng)開放性多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)amivantamab-vmjw 治療EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的晚期NSCLC 患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步的抗腫瘤效果[10]。該研究包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究?jī)刹糠郑布{入362 例患者，其中187 例患者為EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的晚期NSCLC 患者。在劑量遞增隊(duì)列研究中，患者分別接受amivantamabvmjw 140 mg（n＝3）、350 mg（n＝3）、700 mg（n＝14）、1 050 mg（n＝25）、1 400 mg（n＝26）和1 750 mg（n＝6）治療；在劑量擴(kuò)增隊(duì)列研究中，258 例患者接受amivantamab-vmjw 1 050 mg（體質(zhì)量≥80 kg 的，劑量為1 400 mg）治療。治療均為前4 周每周給藥1次，第5 周起每2 周給藥1 次的方案進(jìn)行，直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。劑量遞增隊(duì)列研究顯示，amivantamab-vmjw 在350 ～1 750 mg 劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，＜350 mg 劑量時(shí)則呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性；平均清除率為0.36 L/d，平均半衰期為11.3 d?；诎踩院退幋鷦?dòng)力學(xué)特性考慮，選擇1 050 mg 為劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究推薦劑量。劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究顯示，總緩解率為40%，其中完全緩解率為4%、部分緩解率為36%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3 個(gè)月[11]。CHRYSALIS 研究表明，amivantamabvmjw 治療EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的晚期NSCLC 安全、有效。正是基于該研究數(shù)據(jù)，amivantamab-vmjw 于2021 年5 月獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)含絡(luò)鉑類藥物方案化療后疾病進(jìn)展的EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。

PAPILLON 研究是一項(xiàng)開放性Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在比較amivantamab-vmjw 聯(lián)合化療方案與單純化療方案治療EGFR20 號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的療效和安全性，主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期[12]。目前，該研究還在進(jìn)行階段，尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)告。

MARIPOSA 研究是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，旨在比較amivantamab-vmjw 聯(lián)合拉澤替尼與單用奧希替尼或奧希替尼一線治療EGFR19 號(hào)外顯子缺失和21 號(hào)外顯子突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的療效和安全性，主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括總生存期、總緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間等[13]。該研究現(xiàn)正在進(jìn)行中。

4 安全性

CHRYSALIS 研究評(píng)價(jià)了amivantamab-vmjw 治療114 例晚期NSCLC 患者的安全性，患者中位用藥時(shí)間為3.7 個(gè)月。結(jié)果顯示，amivantamab-vmjw 治療的常見不良事件為皮疹（86%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（66%）和甲溝炎（45%）等，嚴(yán)重程度多為1 ～2 級(jí)。常見的3 ～4級(jí)不良事件為低鉀血癥（5%）、皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒性細(xì)胞減少（均4%）；需要調(diào)整劑量或中斷治療的常見不良事件為皮疹（11.8%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（1.8%）和偏頭痛（1%），沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件[11]。amivantamab-vmjw 治療的安全性和耐受性均較好。

5 結(jié)語(yǔ)

amivantamab-vmjw 是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR20號(hào)外顯子插入突變的NSCLC 靶向治療藥物，初步研究顯示其治療安全、有效、耐受性好，臨床應(yīng)用前景良好。不過，該藥上市不久，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)仍待進(jìn)一步的完善，以提供更多、更充實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。