不同劑量戊酸雌二醇聯(lián)合球囊子宮支架 對宮腔粘連術(shù)后患者的療效影響

宋燕妮

（睢寧縣中醫(yī)院婦科，江蘇 徐州 221200）

宮腔粘連是婦科臨床常見的子宮內(nèi)膜纖維化疾病，可導(dǎo)致宮頸管基底層內(nèi)膜或?qū)m腔發(fā)生損傷，造成宮頸管和子宮壁互相粘連，臨床主要癥狀為月經(jīng)減少、腹痛等，嚴(yán)重者甚至?xí)＜捌渖δ堋Ｄ壳皩m腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)可治療宮腔粘連，可改善患者癥狀，但該手術(shù)治療后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此，如何降低術(shù)后患者宮腔粘連復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)成為臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題。目前可通過放置球囊支架、藥物輔助等方式對宮腔粘連復(fù)發(fā)情況進(jìn)行有效預(yù)防，其中子宮球囊支架能對宮腔內(nèi)各個(gè)側(cè)壁進(jìn)行有效分離，調(diào)節(jié)宮腔內(nèi)壓力，從而使子宮內(nèi)膜得到修復(fù)。戊酸雌二醇屬于雌激素，可對子宮內(nèi)膜的修復(fù)、子宮內(nèi)膜增生等起到促進(jìn)作用，可降低患者宮腔粘連復(fù)發(fā)率[1]。而有研究表明，中、重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜受損較為嚴(yán)重，應(yīng)用小劑量戊酸雌二醇治療，不能及時(shí)對病情進(jìn)行控制，其治療效果受限，而大劑量戊酸雌二醇能對增生期內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)變起到抑制作用，進(jìn)而預(yù)防粘連再次發(fā)生[2]。但目前該藥物在最佳用藥劑量上尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)?；诖?，本研究旨在探討采用不同劑量戊酸雌二醇聯(lián)合球囊子宮支架治療宮腔粘連患者，對其子宮內(nèi)膜功能、性激素水平及復(fù)發(fā)情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2022年1月期間睢寧縣中醫(yī)院收治的50例宮腔粘連患者分為兩組。對照組（25例）患者年齡23～45歲，平均（32.74±1.26）歲；病程2～8個(gè)月，平均（5.13±0.72）個(gè)月；既往宮腔內(nèi)操作次數(shù)1～6次，平均（3.73±0.26）次；BMI 20～28 kg/m2，平均（25.13±2.74） kg/m2。觀察組（25例）患者年齡22～46歲，平均（32.86±1.56）歲；病程3～9個(gè)月，平均（5.47±0.69）個(gè)月；既往宮腔內(nèi)操作次數(shù)2～8次，平均（3.83±0.15）次；BMI 21～29 kg/m2，平均（25.34±2.24） kg/m2。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦科常見病診療指南》[3]中關(guān)于宮腔粘連的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；無手術(shù)相關(guān)禁忌證者；對本研究使用的藥物無過敏反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位者；子宮肌瘤直徑 ＞ 3 cm者；不明因素導(dǎo)致陰道流血者；卵巢性閉經(jīng)者等。睢寧縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 于月經(jīng)干凈后3～7 d對患者實(shí)施宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)治療，術(shù)前行常規(guī)盆腔檢查，提前了解患者盆腔情況。術(shù)前于患者陰道內(nèi)放置0.2 mg的米索前列醇片（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094136，規(guī)格：0.2 mg/片），用于潤滑宮頸；術(shù)中取膀胱截石位，全身麻醉，充盈膀胱，之后經(jīng)超聲引導(dǎo)將宮腔鏡置入，依次探查宮頸管、宮腔壁子宮底等組織，直視下采用針狀電極將宮腔粘連部位進(jìn)行電切分離，暴露輸卵管兩側(cè)的開口，直到宮腔形態(tài)恢復(fù)，然后修復(fù)切緣處瘢痕；所有患者于術(shù)后放置一次性球囊子宮支架（威海世創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20222180149，型號：QNZJ- Ⅰ），將濃度為0.9%的無菌氯化鈉注射液注入球囊內(nèi)，具體注入劑量根據(jù)患者實(shí)際情況，同時(shí)采用常規(guī)的抗菌藥物治療。術(shù)后3 d，取出患者宮內(nèi)球囊后，將圓形宮內(nèi)節(jié)育器置入。術(shù)后第1天開始，對照組患者使用2 mg戊酸雌二醇片（Jenapharm GmbH & Co.KG，注冊證號J20171038，規(guī)格：1 mg/片）口服治療，觀察組患者使用5 mg戊酸雌二醇片治療，均為1次/d，連續(xù)服用21 d，其中每個(gè)治療周期的后10 d兩組患者均同時(shí)口服10 mg地屈孕酮片（Abbott B.V.，注冊證號HJ20170221，規(guī)格：10 mg/片）治療，1次/d。當(dāng)下個(gè)月經(jīng)期開始后第3天重復(fù)上述給藥方式，均治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療3個(gè)月經(jīng)周期后參照《婦科常見病診療指南》[3]中的判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者子宮形態(tài)基本正常，月經(jīng)量正常，鏡下觀察，輸卵管雙側(cè)開口；有效：患者宮腔形態(tài)有改善，月經(jīng)量明顯增加，鏡下觀察，輸卵管一側(cè)開口，或隱形雙側(cè)開口；無效：患者子宮發(fā)生粘連，需要二次手術(shù)。總有效率=顯效率+有效率。②月經(jīng)量、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度。治療前及治療3個(gè)月經(jīng)周期后采用稱重法對患者每個(gè)月經(jīng)周期的月經(jīng)量進(jìn)行測量，同時(shí)采用B超檢測子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積。③性激素水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，3500 r/min，離心10 min，制備血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清雌二醇（E2）水平。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）法檢測子宮內(nèi)膜組織中雌激素受體-α（ER-α） mRNA、雌激素受體-β（ER-β） mRNA表達(dá)水平，采集患者子宮體上部子宮內(nèi)膜較厚處的組織，約0.5 cm3，在液氮條件下研磨，采用Trizol試劑分解，并提取組織總核糖核酸（RNA），采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA。以β-catenin為內(nèi)參基因，采用PCR儀將轉(zhuǎn)錄成的cDNA在2 min 50 ℃、15 min 95 ℃、15 s 95 ℃、1 min 60 ℃，共40個(gè)循環(huán)條件下擴(kuò)增，計(jì)算目的基因mRNA的相對表達(dá)量，取3次均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組68.00%的臨床總有效率相比，觀察組的臨床總有效率96.00%更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較 治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組患者月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積與治療前比均增大，與對照組比，觀察組增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較( ±s)

表2 兩組患者月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 月經(jīng)量(mL) 子宮內(nèi)膜厚度(mm) 子宮體積(mL)治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后 治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后 治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后對照組 25 14.15±11.34 37.47±4.65* 3.97±0.52 5.86±0.78* 22.66±3.75 36.57±5.32*觀察組 25 14.22±11.57 51.22±5.56* 3.94±0.51 8.22±1.24* 22.83±3.82 47.94±5.21*t值 0.022 9.485 0.206 8.055 0.159 7.635 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者ER-α mRNA、ER-β mRNA相對表達(dá)量及血清E2水平比較 與治療前比，治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組患者ER-α mRNA相對表達(dá)量、ER-β mRNA相對表達(dá)量均降低，觀察組低于對照組；血清E2水平均升高，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者ER-α mRNA、ER-β mRNA相對表達(dá)量及血清E2水平比較( ±s)

表3 兩組患者ER-α mRNA、ER-β mRNA相對表達(dá)量及血清E2水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ER-α：雌激素受體-α；ER-β：雌激素受體-β；E2：雌二醇。

組別 例數(shù) ER-α mRNA相對表達(dá)量 ER-β mRNA相對表達(dá)量 E2(ng/L)治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后 治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后 治療前 治療3個(gè)月經(jīng)周期后對照組 25 3.47±0.55 2.54±0.26* 2.85±0.34 1.45±0.29* 56.32±15.31 148.85±26.43觀察組 25 3.54±0.53 1.91±0.22* 2.82±0.37 1.12±0.26* 55.33±16.32 197.23±26.32*t值 0.458 9.249 0.299 4.236 0.221 6.485 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

宮腔粘連是由子宮內(nèi)膜基底層被破壞，導(dǎo)致其增生與修復(fù)能力缺損，使肌層暴露所引發(fā)的婦科疾病。臨床常采用宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)治療宮腔粘連，但術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下，且對于重度宮腔粘連患者的預(yù)后效果并不理想，故需要采取更有效的治療方法。目前，臨床認(rèn)為宮腔粘連患者在宮腔鏡下行宮腔粘連分離術(shù)后，在其宮內(nèi)置入物理屏障，加上口服雌激素治療能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，臨床逐漸將生物制劑、雌激素、羊膜移植、球囊支架等方式運(yùn)用于預(yù)防宮腔再粘連中，其中雌激素聯(lián)合球囊支架的治療在臨床中應(yīng)用廣泛，球囊支架中球囊是模擬子宮呈倒三角形態(tài)，可將宮腔內(nèi)炎性、血性滲液引流出來，避免了再次粘連[4]。戊酸雌二醇屬于雌激素制劑，其結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的雌激素相似，口服后可快速被人體所吸收，同時(shí)其還可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[5]。當(dāng)宮腔粘連嚴(yán)重時(shí)，小劑量戊酸雌二醇對促進(jìn)內(nèi)膜增生無明顯作用，而大劑量的戊酸雌二醇可促進(jìn)宮腔粘連患者瘢痕上皮生長，可降低轉(zhuǎn)化生長因子-β水平，同時(shí)會(huì)提升基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，以此修復(fù)宮腔形態(tài)，進(jìn)一步降低宮腔再次發(fā)生粘連的風(fēng)險(xiǎn)[6]；同時(shí)使用大劑量的戊酸雌二醇治療宮腔粘連，會(huì)對增生期內(nèi)膜向分泌期的轉(zhuǎn)變起到抑制作用，使創(chuàng)面上皮快速生長，加速覆蓋纖維化瘢痕，也可改善子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積，預(yù)防宮腔再粘連，也避免了行二次手術(shù)[7]。本研究中，與對照組比，觀察組患者臨床總有效率及月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積均增大，提示大劑量戊酸雌二醇片聯(lián)合球囊子宮支架治療宮腔粘連患者，可對子宮內(nèi)膜的恢復(fù)起促進(jìn)作用，減少宮腔再次發(fā)生粘連情況，其療效顯著。

ER-α、ER-β屬于ER的主要核受體亞型，宮腔粘連發(fā)生后，子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性上升，導(dǎo)致ER-α、ER-β水平升高；E2是卵巢分泌的較為重要的性激素，對子宮內(nèi)膜具有促進(jìn)作用，而宮腔粘連患者子宮基底內(nèi)膜受損嚴(yán)重，會(huì)使卵巢激素水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致血清E2水平降低，使患者性激素發(fā)生紊亂[8]。小劑量戊酸雌二醇無法及時(shí)改善較為嚴(yán)重的宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜環(huán)境，進(jìn)而無法對患者體內(nèi)雌激素敏感性進(jìn)行有效控制；而大劑量戊酸雌二醇能影響子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子的分泌，快速修復(fù)內(nèi)膜受損，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基底層障礙，加速裸露區(qū)上皮化，進(jìn)而改善患者性激素水平的紊亂，使ER-α mRNA、ER-β mRNA相對表達(dá)量及血清E2水平恢復(fù)正常[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者子宮內(nèi)膜組織中ER-α mRNA、ER-β mRNA相對表達(dá)量低于對照組，血清E2水平高于對照組，表明與小劑量相比，使用大劑量戊酸雌二醇片聯(lián)合球囊子宮支架治療宮腔粘連患者，可有效調(diào)節(jié)其雌激素水平。

綜上，宮腔粘連患者宮腔粘連分離術(shù)后使用大劑量戊酸雌二醇片聯(lián)合球囊子宮支架治療，能有效調(diào)節(jié)雌激素水平，加快子宮內(nèi)膜功能恢復(fù)，減少宮腔再發(fā)生粘連情況，值得推廣與應(yīng)用。