帕米膦酸二鈉聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者外周血CEA、CA125、IL-2、IL-4和T淋巴細(xì)胞亞群的影響

毛 玲 陳 超

1.句容市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇句容 212400；2.句容市人民醫(yī)院胸外科，江蘇句容 212400

《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2021版）》指出，在我國，原發(fā)性肺癌的發(fā)病率及病死率均位居第一[1]。非小細(xì)胞肺癌是最常見類型，占原發(fā)性肺癌的80%～85%，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，早期發(fā)病隱匿，臨床確診大多已至中晚期，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及疼痛[2]。帕米膦酸二鈉是代表性雙膦酸類藥物，可用于治療非小細(xì)胞肺癌等溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛，對(duì)骨質(zhì)的吸收具有顯著抑制作用，部分患者單藥治療臨床獲益不顯著[3]。復(fù)方苦參注射液富含苦參和白土苓，為中藥制劑，具有抗腫瘤、散結(jié)止痛、緩解癌性疼痛、清熱解毒、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等功效，臨床上廣泛使用[4-5]。臨床治療不再單一緩解癌性疼痛。本研究探討帕米膦酸二鈉和復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌，對(duì)臨床療效、生活質(zhì)量、免疫功能、腫瘤指標(biāo)及細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2022年3月句容市人民醫(yī)院（我院）收治的非小細(xì)胞肺癌患者50例。采用分別抽樣法分組：帕米膦酸二鈉干預(yù)的單藥組（n=25）和帕米膦酸二鈉聯(lián)合復(fù)方苦參注射液干預(yù)的聯(lián)合治療組（n=25）。單藥組女9例，男16例，年 齡55～69歲，平 均（60.10±8.79）歲。聯(lián) 合治療組女10例，男15例，年齡56～68歲，平均（60.25±8.64）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，生存期＞3個(gè)月及卡氏評(píng)分[6]（karnofsky performance status，KPS）≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心腦血管疾病；②藥物過敏；③嚴(yán)重出凝血障礙。

1.2 方法

靜脈配置：?jiǎn)嗡幗M給予帕米膦酸二鈉（蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉制藥公司，國藥準(zhǔn)字 H20067706，規(guī)格：5 ml∶15 mg）60～90 mg，配5%葡萄糖500 ml，靜脈滴注。聯(lián)合治療組給予帕米膦酸二鈉（同單藥組）；復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥公司，國藥準(zhǔn)字 Z14021231，規(guī)格：10 ml）20 ml，配生理鹽水250 ml，靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組外周血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）、血清細(xì)胞因子白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）和T淋巴細(xì)胞亞群水平。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量包括體重、日進(jìn)食量及KPS。比較兩組不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合治療組的客觀緩解率及臨床獲益率均高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療后兩組患者體重、日進(jìn)食量及KPS升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組體重、日進(jìn)食量及KPS高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較（±s）

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較（±s）

注 KPS：卡氏評(píng)分

組別 n 體重（kg） 日進(jìn)食量（g） KPS（分）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 50.62±6.6553.65±7.054.3620.020620.38±60.28710.57±55.3912.1500.01170.38±5.4277.62±6.225.4630.030聯(lián)合治療組 25 50.36±6.4356.27±7.636.1280.031622.45±62.23770.25±52.4218.0240.00371.46±5.2183.57±5.037.520 0.000 t值 0.048 2.726 0.004 6.498 0.009 2.631 P值 0.650 0.005 0.517 0.000 0.560 0.005

2.3 兩組患者外周血腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平比較

治療后兩組患者外周血腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者外周血腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平比較（±s）

表3 兩組患者外周血腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平比較（±s）

注 CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125

組別 n CEA（ng/ml） CA125（U/ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 23.42±3.46 6.21±2.82 8.304 0.020 72.42±4.55 40.17±3.15 10.326 0.000聯(lián)合治療組 25 24.15±4.21 1.26±0.32 10.270 0.004 70.12±5.62 28.12±1.22 11.758 0.000 t值 0.513 4.820 0.520 5.129 P值 0.630 0.005 0.610 0.012

2.4 兩組患者外周血細(xì)胞因子IL-2、IL-4水平比較

治療后兩組患者IL-2水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后兩組IL-4均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者外周血細(xì)胞因子IL-2、IL-4水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組患者外周血細(xì)胞因子IL-2、IL-4水平比較（ng/ml，±s）

注 IL-2：白介素-2；IL-4：白介素-4

組別 n IL-2 IL-4治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 37.15±5.45 50.15±7.26 6.812 0.000 21.34±11.03 8.28±0.84 6.745 0.000聯(lián)合治療組 25 38.56±6.12 55.56±8.12 11.268 0.000 19.55±7.55 3.07±0.67 10.344 0.000 t值 0.061 3.265 0.071 3.425 P值 0.601 0.002 0.610 0.005

2.5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療后兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后兩組CD8+均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且聯(lián)合治療組低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注 CD4+：分化決定族抗原4陽性；CD8+：分化決定族抗原8陽性

組別 n CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 32.46±2.37 35.42±2.28 2.701 0.010 31.32±1.48 25.48±1.03 4.211 0.041 1.04±0.32 1.35±0.14 1.925 0.043聯(lián)合治療組 25 32.52±2.14 38.42±3.06 3.056 0.012 31.63±1.51 20.34±1.24 5.219 0.013 1.02±0.22 1.88±0.46 1.874 0.034 t值 0.075 2.322 0.061 3.277 0.051 2.770 P值 0.571 0.003 0.518 0.004 0.520 0.021

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療后聯(lián)合治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究顯示帕米膦酸二鈉聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率提高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，降低了血清腫瘤指標(biāo)CEA和CA125水平，顯示其抗腫瘤活性升高；升高血清細(xì)胞因子IL-2水平及降低IL-4水平，降低炎性反應(yīng)；CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，調(diào)節(jié)免疫活性，發(fā)揮了正協(xié)同作用。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞和/或機(jī)體受到腫瘤侵犯后產(chǎn)生，能反映腫瘤的復(fù)發(fā)、疾病療效和預(yù)后。臨床上代表性的評(píng)估非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的血清腫瘤標(biāo)志物有CEA、CA125。CEA在肺腺癌和大細(xì)胞癌中升高最明顯且靈敏度高；CA125在肺鱗癌晚期患者升高顯著。既往研究證實(shí)[8-10]，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)有助于非小細(xì)胞肺癌的臨床診斷、藥物療效監(jiān)測(cè)、評(píng)估及患者后期隨訪，且創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)單。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后兩組患者的外周血腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平均降低；治療后聯(lián)合治療組CEA、CA125水平明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，具有抗腫瘤活性，存在正協(xié)同作用。非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，與機(jī)體免疫功能密不可分。腫瘤細(xì)胞增殖及分化可致免疫微環(huán)境紊亂，刺激機(jī)體出現(xiàn)免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致病情惡化。既往研究證實(shí)[11-13]，炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。IL-2和IL-4是代表性的炎性因子，反映機(jī)體免疫功能改變的敏感指標(biāo)，具有免疫調(diào)節(jié)活性，參與抗體反應(yīng)及腫瘤監(jiān)視。血清細(xì)胞因子檢測(cè)有助于了解患者機(jī)體免疫功能及炎性反應(yīng)等情況。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者IL-2水平均升高，且聯(lián)合治療組高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后兩組IL-4均降低，且聯(lián)合治療組低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，可調(diào)節(jié)炎性因子水平，通過提高血清細(xì)胞因子IL-2水平，降低IL-4水平，減輕炎性反應(yīng)。非小細(xì)胞肺癌在放化療治療和/或疾病進(jìn)展過程中，化療藥物的毒副作用，放療性炎癥等因素的作用下，免疫功能會(huì)重創(chuàng)。T淋巴細(xì)胞亞群[14-16]的檢測(cè)可以反映機(jī)體的免疫功能。本研究結(jié)果顯示，治療后單藥組和聯(lián)合治療組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且聯(lián)合治療組明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后兩組CD8+均降低，且聯(lián)合治療組明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌可以改善免疫功能。

綜上所述，本研究創(chuàng)新性的將中西藥并用，從抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及減輕炎性反應(yīng)方面突顯帕米膦酸二鈉正協(xié)同復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌的效果。但本研究仍有不足，需要大量樣本及延長觀察及隨訪時(shí)間，甚至進(jìn)行深入的機(jī)制研究。