中藥炮制機(jī)制的現(xiàn)代研究進(jìn)展*

吳迪,董磊

漯河市中醫(yī)院,河南 漯河 462000

中藥炮制是我國中醫(yī)藥學(xué)的獨(dú)有特色,制藥如練兵,率未練之兵不能克敵制勝,用未炮之藥難得藥到病除[1-2],由此可見炮制在中藥中占據(jù)著重要角色。炮制不僅能夠消除和降低藥物毒副作用,還能提高藥物的功能、性味。炮制增效、減毒、緩性等原理闡明了部分中藥炮制機(jī)制,使得其獲得顯著發(fā)展。近些年,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,新手段和新思路在中藥炮制機(jī)制研究中得以應(yīng)用,如體內(nèi)吸收、腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化及代謝組學(xué)等[3-5]。通過多種新手段的綜合應(yīng)用,從而豐富中藥炮制機(jī)制的研究。

1 中藥炮制機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 從增效角度研究中藥炮制是我國的一項(xiàng)傳統(tǒng)制藥技術(shù),其能夠除去藥材中多余的雜質(zhì),使藥材更純凈;炮制后的藥材更便于制作其他劑型且便于貯存,能夠降低或徹底消除中藥中的毒副作用;還可以增強(qiáng)藥物功效。其中增效是中藥炮制的主要目的之一,是保障中藥飲片臨床有效性的有效手段。中藥炮制的增效原則具體為炮制用藥性相對(duì)立的輔料來制約中藥的偏性或改變藥性,如酒制大黃、茱萸制黃連、鹽水益智仁。此外,中藥炮制還可用藥性相似的輔料或某種炮制方法來增強(qiáng)藥效,如膽汁炙黃連、鹽水制知母/黃柏、酒炙仙茅/陽起石、蜜炙百合/甘草等。隨著中藥理論不斷發(fā)展與完善,醋以其獨(dú)特的性質(zhì)和優(yōu)勢(shì),在中藥炮制領(lǐng)域的應(yīng)用也愈發(fā)廣泛,如《太平惠民和劑局方》中記載當(dāng)時(shí)醋淬、醋蒸、醋炙等有關(guān)工藝。我國是世界上最早應(yīng)用谷物釀制為醋的國家,早于《五十二病方》記載“取牢漬醯中,以熨其種處”,提示醋在周朝以前就已普遍應(yīng)用[6-7]。此外,名醫(yī)張仲景將醋記作“苦酒”,名醫(yī)李時(shí)珍將醋記作“酢”,賈思勰更是在其名著《齊民要術(shù)》中提出以“黃衣”制成醋的觀點(diǎn)。歷代醫(yī)家將醋的功效主要集中在增強(qiáng)止痛、活血行氣、散瘀解毒等方面,如魏晉時(shí)期認(rèn)為醋具有消散解毒之功;唐代《本草拾遺》認(rèn)為醋有行氣活血之功;清代《本草備要》增加了醋能夠下氣消食的觀點(diǎn);《隨息居飲食譜》中認(rèn)為醋具有強(qiáng)筋換骨、開胃養(yǎng)肝的作用[8]。醋作為炮制輔料已有多年歷史,輔料質(zhì)量對(duì)中藥質(zhì)量有著重要影響,而醋制中藥更是中藥炮制“增效”的典型代表[9-10]。中藥炮制輔料醋均以米醋為主,且其他果醋均不能入藥,要求米醋不僅要有溫?zé)嶂?還需要有全谷物之氣。如《新修本草》明確規(guī)定輔料的醋必須以米醋為主,《證類本草》也證實(shí):“唯米酒、米醋入藥”的觀點(diǎn)?，F(xiàn)代不少學(xué)者也作出相關(guān)研究,如孫曉惠等[11]用正交試驗(yàn)法優(yōu)化八角蓮的醋制工藝,該研究得知最佳條件為醋酸度4%,用醋量10%,悶潤時(shí)間40 min,炒制時(shí)間10 min,4種成分總含量為11.577 9 mg·g-1,證實(shí)優(yōu)選出的醋制八角蓮炮制工藝可行,為八角蓮后期進(jìn)行炮制減毒增效研究奠定基礎(chǔ)。游修琪等[12]研究大劑量醋重復(fù)炮制對(duì)延胡索成分的影響得知,100 g延胡索用30 mL醋炮制其有效成分延胡索乙素和原阿片堿溶出量最高,炮制方法以炒法為佳,大劑量醋重復(fù)炮制延胡索使成分減少,長(zhǎng)時(shí)間醋煮法炮制使成分含量下降。另在諸多研究中發(fā)現(xiàn),米醋所含次生代謝物少,避免了其他原料釀醋中存在其他代謝產(chǎn)物對(duì)藥材藥性功效產(chǎn)生影響的現(xiàn)象[13-14],這可能也是歷代炮制用醋均選用米醋或陳年米醋的原因之一。

1.2 從減毒角度研究中藥材多數(shù)生活在山里、土壤、森林里,為了自身生存,部分中藥材在生長(zhǎng)過程帶有相應(yīng)毒性,需要通過中藥炮制以降低其毒性含量及改變有毒的化學(xué)成分。中藥炮制是基于中醫(yī)藥理論,根據(jù)藥物自身性質(zhì)與辨證施治用藥的需要,繼而進(jìn)行不同的炮制技術(shù)[15]。炮制能夠減輕藥物毒素,雖然目前多數(shù)藥物炮制減毒機(jī)理尚未統(tǒng)一,但是部分中藥的炮制減毒機(jī)理基本明確,如烏頭類中藥含有烏頭堿的成分,經(jīng)過蒸煮熱處理或水漂處理后能夠使烏頭堿分解或水解成無毒、低毒的烏頭原堿與烏頭次堿[16-17]。又如在炮制過程,半夏的毒性蛋白和草酸鈣針晶也被相應(yīng)破壞,繼而降低毒性[18]。凈制去毒是常用的炮制方法之一,其亦是最簡(jiǎn)單的去毒方式。中藥遠(yuǎn)志凈制始于公元234年的《華氏中藏經(jīng)》的“去心”,被歷代沿用至今[19-21]。如張玉瑩[22]選用甘草制遠(yuǎn)志作為研究對(duì)象,并使用L9(34) 正交試驗(yàn)法結(jié)合超高效液相色譜-三重四極桿-串聯(lián)質(zhì)譜定量分析對(duì)遠(yuǎn)志炮制工藝進(jìn)行優(yōu)選,并從細(xì)胞水平和動(dòng)物水平層面以減毒增效雙重角度對(duì)最優(yōu)炮制工藝進(jìn)行驗(yàn)證,最終確定甘草制遠(yuǎn)志的最佳炮制工藝。此外,該研究也證實(shí)生遠(yuǎn)志具有較為強(qiáng)烈的急性毒性和胃腸毒性,經(jīng)炮制后毒性有所降低,其中甘草12 g加水適量,煎煮兩次,去渣,合并濾液并濃縮至40 mL,加凈遠(yuǎn)志100 g,悶潤 30 min 后,300 W 功率下用電磁爐炒至湯吸盡,取出,干燥得到的遠(yuǎn)志炮制品毒性最低。

1.3 體內(nèi)吸收代謝研究中藥經(jīng)炮制后除了會(huì)改變藥理效應(yīng)和化學(xué)成分外,還可能引起體內(nèi)吸收代謝過程等一系列復(fù)雜變化,因此有學(xué)者從化學(xué)成分入手,采取血藥濃度測(cè)定法、血清藥物化學(xué)法及藥理效應(yīng)法等藥代動(dòng)力學(xué)方法深入觀察中藥炮制前后活性或毒性成分在體內(nèi)吸收、代謝的變化規(guī)律[23-26],如延胡索炮制品、鹽炙益智仁、熟大黃、苦杏仁炮制品等[27-30]。孫娥等[30]基于代謝組學(xué)整體上研究了淫羊藿炮制后化學(xué)成分的變化及其補(bǔ)腎壯陽的增效機(jī)制,且從植物代謝組學(xué)方面比較研究了淫羊藿炮制前后次生代謝產(chǎn)物的差異,期望找出炙淫羊藿的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。從藥物代謝組方面研究朝藿定A、箭藿苷B、寶藿苷Ⅰ在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物及其代謝途徑,以期尋找淫羊藿炮制后增效物質(zhì)基礎(chǔ)?；谏锎x組學(xué)研究腎陽虛潛在的生物標(biāo)志物,比較淫羊藿生品與炮制品對(duì)腎陽虛大鼠血漿代謝譜的調(diào)節(jié)作用,以期從整體上評(píng)價(jià)炙淫羊藿補(bǔ)腎助陽的增效機(jī)制[2]。

2 中藥炮制機(jī)制存在的不足與優(yōu)化策略

2.1 吸收代謝方面基于上述研究進(jìn)展分析可以得知,目前對(duì)中藥炮制機(jī)制研究主要采用化學(xué)、藥理學(xué)為主,而生物運(yùn)化、體內(nèi)吸收分布這些新手段應(yīng)用較少[31-35]。從中藥炮制機(jī)制研究現(xiàn)狀而言,缺乏綜合性的深入研究,如在炮制前后中藥活血成分吸收代謝方面缺乏詳細(xì)的闡述[36-39]。中藥活血成分是體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程吸收與代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié),更是中藥炮制機(jī)制的切入點(diǎn)[40-43]。大部分中藥需要克服腸道吸收屏障網(wǎng)絡(luò)作用才能充分發(fā)揮治療效果,腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)由化學(xué)屏障、生化屏障和物理屏障組成,其是機(jī)體重要保護(hù)系統(tǒng),可以阻斷毒物及抗原吸收[44-47]?；瘜W(xué)屏障含有各種水解酶,蛋白類和很多中藥成分會(huì)被腸道化學(xué)屏障所破壞[48-50]。生化屏障可將已進(jìn)入細(xì)胞的相應(yīng)藥物代謝,也可將細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)藥物排出細(xì)胞外,從而減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度[51]。物理屏障能夠保護(hù)上皮細(xì)胞微絨毛免受化學(xué)損傷,亦是藥物吸收的障礙。李仁杰等[47]基于課題組多年來對(duì)炙淫羊藿炮制機(jī)制的研究實(shí)踐,集成多學(xué)科的理論和技術(shù),初步構(gòu)建了基于化學(xué)成分轉(zhuǎn)化-腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)耦聯(lián)作用的中藥炮制機(jī)制研究體系,形成了“化學(xué)成分變化-生物轉(zhuǎn)化-體內(nèi)外代謝-腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)-藥動(dòng)學(xué)結(jié)合藥效學(xué)-藥效機(jī)制”的創(chuàng)新研究模式,并結(jié)合淫羊藿以及其他中藥炮制機(jī)制研究的具體實(shí)例,對(duì)該研究體系的學(xué)術(shù)思想、研究方法與關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)探討,將有利于系統(tǒng)、深入地挖掘中藥炮制的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵,豐富中藥炮制理論。有學(xué)者通過研究機(jī)體受外界刺激后內(nèi)源性小分子物質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)的變化來推斷機(jī)體的生理或病理狀態(tài)。由于其具有整體性、全面性、動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn),與中醫(yī)藥的整體觀念不謀而合,因此近年來已經(jīng)在中藥炮制領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。且也有研究綜述了代謝組學(xué)技術(shù)在中藥炮制機(jī)制及炮制質(zhì)量控制方面的應(yīng)用,并對(duì)該技術(shù)在傳統(tǒng)中藥炮制領(lǐng)域的發(fā)展前景進(jìn)行展望。因此,深入研究腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)對(duì)中藥炮制前后活性成分或吸收代謝影響有著實(shí)際意義,有助于中藥炮制理論往科學(xué)方向發(fā)展[52-53]。

2.2 輔料炮制機(jī)制研究應(yīng)用輔料炮制可以增強(qiáng)主要療效和降低毒性,起到影響主藥性味、歸經(jīng)作用。由于目前輔料炮制原理研究鮮有,均多集中在分析輔料炮制后中藥有效成分含量的變化等研究,無法突出輔料炮制特點(diǎn)。中藥在炮制過程中輔料附在藥物表面,隨飲片煎制進(jìn)入體內(nèi),隨時(shí)影響藥物在體內(nèi)的吸收和代謝情況,而這些變化與炮制品療效和毒副作用改變緊密關(guān)聯(lián)。因此,加強(qiáng)輔料炮制機(jī)制研究應(yīng)從炮制輔料與炮制過程中加熱、冷卻等因素進(jìn)行,同時(shí)結(jié)合炮制輔料本身性質(zhì),注重其化學(xué)成分變化及在體內(nèi)過程的影響,繼而豐富輔料炮制的機(jī)制[54-57]。

2.3 多維度與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析研究中藥炮制機(jī)制研究是多維度與高技術(shù)密集的工程,應(yīng)開展藥效學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)、毒理學(xué)等多維度進(jìn)行研究,相輔相成,多指標(biāo)分析,繼而揭示中藥炮制前后作用機(jī)制與科學(xué)內(nèi)涵。借助互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)進(jìn)行中藥炮制機(jī)制研究,提高中藥炮制機(jī)制高效信息收集能力,建立先進(jìn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng),針對(duì)不同中藥的特點(diǎn),嘗試應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、主成分分析等多種數(shù)據(jù)處理方法,對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行不同維度總結(jié)和分析,挖掘潛在信息和規(guī)律,探究中藥更深層面的炮制機(jī)制[58-59]。

3 結(jié)語

中藥炮制研究是中藥炮制學(xué)和中藥現(xiàn)代化不可缺少的環(huán)節(jié),由于中藥在炮制后歸經(jīng)變化、藥性及升降沉浮變化機(jī)制方面仍為匱乏,滿足不了新時(shí)代要求,嚴(yán)重制約中藥炮制學(xué)的發(fā)展。因此有待用現(xiàn)代先進(jìn)手段對(duì)其進(jìn)行深入研究,如在研究中藥炮制文獻(xiàn)基礎(chǔ)上強(qiáng)化對(duì)中藥炮制經(jīng)驗(yàn)的研究;加強(qiáng)中藥理論在中藥炮制上的理論研究;重視輔料炮制作用機(jī)制研究;注重多維度與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等,進(jìn)一步闡明中藥炮制方法的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵,更好發(fā)揚(yáng)和繼承中藥炮制理論,保持我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì),保證臨床用藥的安全性和有效性。