妊娠期糖尿病患者血清Metrnl、FABP4水平變化及臨床意義

唐正和,劉翠明,馬學(xué)芹,吳融花

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，但在妊娠期首次發(fā)生或確診的糖尿病[1]。近期調(diào)查顯示，GDM的發(fā)病率可高達(dá)8.1%[2]。GDM不僅會對孕婦本身產(chǎn)生遠(yuǎn)期危害，還會危害圍生期胎兒，引起胎兒宮內(nèi)生長受限、流產(chǎn)、巨大兒等不良結(jié)局。目前，關(guān)于GDM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能缺陷被認(rèn)為是GDM的主要發(fā)病機(jī)制。Metrnl是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，在改善胰島素抵抗、免疫炎癥調(diào)節(jié)中起到重要作用[3]。有研究顯示，在2型糖尿病患者中血清Metrnl水平顯著降低[4]。脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4)可調(diào)控糖脂代謝和過氧化反應(yīng)，與患者的胰島素抵抗密切相關(guān)[5]。Tu WJ等[6]通過前瞻性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期FABP4濃度升高與GDM發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。目前關(guān)于脂肪因子Metrnl、FABP4與GDM的發(fā)病機(jī)制研究較少，本研究通過研究GDM患者的血清Metrnl 、FABP4水平，分析其與GDM的相關(guān)性，為下一步GDM診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年12月至2021年9月于濟(jì)南市第八人民醫(yī)院門診就診的孕婦72例，孕24～28周,平均(26.41±1.78)周。所有研究對象根據(jù)妊娠24～28周口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)結(jié)果(OGTT 0、1、2 h的血糖值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，三者中任意一項血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM)分為GDM組38例、正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)組34例。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前診斷為1型糖尿病或2型糖尿??；多胎妊娠；有糖尿病家族史；妊娠前存在高血壓；伴嚴(yán)重的心、肝、腎等慢性疾??；妊娠期糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>6.5%；近3個月有急慢性感染、手術(shù)、外傷等臨床情況。所有受檢者均簽署知情同意書；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

孕婦的臨床一般資料包括年齡、生育史、糖尿病家族史、妊娠糖尿病史、體質(zhì)量指數(shù)、血壓等。所有受檢者抽取清晨空腹靜脈血10 mL；經(jīng)離心(3 000 r/min，離心15 min，離心半徑10 cm)，留取血漿，置于-80℃冷藏器中備用。采用酶聯(lián)免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清Metrnl、FABP4、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素6(interleukin 6，IL-6)水平。采用日立7600自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、空腹C肽、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)。采用普門H9糖化血紅蛋白檢測儀檢測HbA1c。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model asessment insulin resistance，HOMA-IR)，公式如下：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

與NGT組相比，GDM組血清FPG、TG、HbA1c、FINS、C肽、HOMA-IR、HbA1c水平較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間年齡、孕周、BMI、SBP、DBP、TC、LDL-C、HDL-C相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見下頁表1。

2.2 兩組炎癥因子、FABP4和Metrnl比較

GDM組血清TNF-α、IL-6、FABP4水平高于NGT組，Metrnl水平低于NGT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間hs-CRP相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見下頁表2。

2.3 血清Metrnl與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，血清Metrnl水平與TG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-6、FABP4呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 Logistic回歸分析發(fā)生GDM的影響因素

以是否發(fā)生GDM為因變量，以年齡、FPG、TG、HOMA-IR、HbA1c、TNF-α、FABP4、Metrnl為自變量，行Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)ABP4、Metrnl為發(fā)生GDM的影響因素，詳見表4。

2.5 血清Metrnl、FABP4對GDM的診斷效能

ROC曲線顯示，血清Metrnl診斷GDM的ROC曲線下面積為0.798；FABP4診斷GDM的ROC曲線下面積為0.711。兩者聯(lián)合診斷GDM的ROC曲線下面積為0.860，明顯高于Metrnl、FABP4單獨診斷，靈敏度、特異度均高于各指標(biāo)單獨診斷。詳見圖1、表5。

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高以及“二孩”政策的開放，GDM的發(fā)病率呈上升趨勢[7]。GDM可能導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局。目前GDM的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能與遺傳、環(huán)境因素、自身免疫、炎癥反應(yīng)等有關(guān)，其中胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能失代償是GDM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。妊娠狀態(tài)隨著胎盤的成熟，其分泌拮抗胰島素的相關(guān)激素增加引起胰島素抵抗，而脂肪組織分泌的各種細(xì)胞因子可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞功能促發(fā)炎癥反應(yīng)繼而影響胰島素抵抗的發(fā)生[8]。因此，目前脂肪因子是臨床上治療代謝性疾病的希望和靶點。

圖1 血清Metrnl、FABP4水平診斷GDM的ROC曲線

表1 兩組間一般資料比較

表2 兩組間炎癥因子、FABP4和Metrnl比較

表3 Pearson相關(guān)分析Metrnl與其他指標(biāo)的相關(guān)性(r)

表4 GDM影響因素的Logistic回歸分析

表5 血清Metrnl、FABP4水平對GDM的診斷價值

Metrnl是一種在白色脂肪組織中高表達(dá)的新型脂肪因子，可減輕體重，改善糖脂代謝，因此成為了研究的熱點[9]。Metrnl可以通過增加脂肪組織中的 Metrnl水平有效減少脂肪積累，顯著降低脂肪質(zhì)量，改善全身組織的代謝[10]。 Lee JH等[11]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的血清Metrnl水平降低，且與血糖水平、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與NGT組相比，GDM患者中血清Metrnl水平下降，說明血清Metrnl水平可能參與了GDM的發(fā)生。FABP4是一種由132個氨基酸組成的新型脂肪因子，與代謝綜合征、2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)。Tu WJ等[6]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期FABP4濃度升高與GDM發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。另外，GDM患者的血清FABP4水平與血清胰島素水平及餐后血糖呈正相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與NGT組相比，GDM組中FABP4水平升高，與上述研究一致，可能原因為GDM患者中FABP4較高表達(dá)，脂質(zhì)代謝能力增強(qiáng)，一定程度上影響葡萄糖代謝；其次，F(xiàn)ABP4通過對過氧化物酶體的增殖以及活化，調(diào)節(jié)機(jī)體對胰島素的敏感性，促進(jìn)脂類代謝。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，Metrnl與TG、HbA1c、HOMA-IR、FABP4呈負(fù)相關(guān)，說明Metrnl參與糖脂代謝與胰島素抵抗。GDM患者中Metrnl水平下降，胰島素抵抗明顯，從而加重了糖脂代謝紊亂，與此同時Metrnl與FABP4呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂，最終導(dǎo)致GDM患者糖脂代謝紊亂。

GDM 被認(rèn)為是一種全身性慢性低度炎癥性疾病。炎癥因子升高可影響胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗[13]。Metrnl是一種由活化的M2型巨噬細(xì)胞分泌的蛋白，在體內(nèi)炎癥動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用[14]。Dongel I等[13]研究顯示，Metrnl能減輕脂質(zhì)誘導(dǎo)的炎癥和胰島素抵抗。闞春婷等[15]研究顯示Metrnl與hs-CRP、IL-8呈負(fù)相關(guān)。IL-6、TNF-α和CRP為體內(nèi)較為常見的炎癥因子，是反映機(jī)體炎癥的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清炎癥因子IL-6、TNF-α水平高于NGT組，提示GDM患者體內(nèi)炎癥因子水平升高，其通過誘發(fā)或增強(qiáng)胰島素抵抗參與了GDM的發(fā)生。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，Metrnl與TNF-α、IL-6呈負(fù)相關(guān)，說明低水平的Metrnl加重了炎癥反應(yīng)，與GDM發(fā)病有關(guān)。

目前，胰島素仍為治療GDM最主要的藥物，但胰島素治療會加重患者胰島素抵抗，治療效果差。本研究Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)ABP4、Metrnl為發(fā)生GDM的影響因素，故兩者有可能成為GDM治療方面的新靶點；ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Metrnl、FABP4聯(lián)合對GDM有較好的診斷效能，下步可作為GDM診斷的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，血清Metrnl在GDM患者中表達(dá)下降，F(xiàn)ABP4在GDM患者中表達(dá)升高，兩者呈負(fù)相關(guān)，可能通過胰島素抵抗、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等機(jī)制參與GDM的發(fā)生，可用于GDM的診斷，同時為GDM下一步臨床治療提供新思路，有望成為新的潛在靶點。然而本研究尚存在一定缺陷，樣本量較小，研究對象為孕中期，且為橫斷面研究，限制了研究的可靠性，未來將擴(kuò)大樣本量或研究妊娠不同時期以及分娩后Metrnl、FABP4水平變化，通過基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡述Metrnl、FABP4在GDM發(fā)生中機(jī)制，為更好地防治GDM找到新的突破點。