先天性肝外門體分流的研究進展

王 瑩， 徐聲潤， 余 荻， 楊晉輝， 常 江

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

先天性肝外門體分流(congenital extrahepatic portosystemic shunt, CEPS)是一種罕見的先天門靜脈系統(tǒng)畸形，其特點為門靜脈血部分或全部繞過肝臟而通過異常分流道進入體循環(huán)。Abernethy在1793年對一不明死因的女童進行解剖時首次描述該病，因此CEPS又稱Abernethy畸形[1]。

截至2021年10月，CEPS全球僅有703例報道[2]，男女比約為1.2∶1，其中半數(shù)以上患者的診斷年齡小于18歲。筆者查閱知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，并排除重復報道及非本病案例后，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)僅有82例CEPS報道，男女比接近1∶1，雖仍多見于兒童，但也有28周胎兒和81歲CEPS患者的相關(guān)報道[3-4]。由于部分患者因分流較小而無臨床癥狀，其可能至死也未得到確診，加之該病罕見易致誤診，所以CEPS的實際發(fā)病率仍不明確。

目前CEPS的研究多為個案報道，對患者的管理意見仍未統(tǒng)一。本文對國內(nèi)外報道的CEPS病例特點及診療要點予以總結(jié)，以期為該病的診治提供參考依據(jù)。

1 發(fā)病機制

正常情況下，妊娠第4～10周時，胚胎卵黃靜脈形成3個吻合支，退縮后的右卵黃靜脈形成門靜脈，同時卵黃靜脈與臍靜脈吻合，胎盤靜脈血經(jīng)臍靜脈匯入體循環(huán)。White等[5]提出了CEPS的發(fā)生機制，即卵黃靜脈過度退縮或退縮不全、胚胎早期臍靜脈被過度吸收、卵黃靜脈與臍靜脈吻合失敗，均可致最終肝內(nèi)門靜脈灌注不足且發(fā)育不良。另外，胎兒左臍靜脈與下腔靜脈(IVC)有直接交通支，在出生后15～20 d自然閉合，而由于其閉合失敗加之門靜脈缺失，腸道血流則通過異常分流道匯入體循環(huán)[6]。

2 病理特點及分型

CEPS病理的3個關(guān)鍵特征為：(1)細小門靜脈缺失，大中型門靜脈發(fā)育不良或缺失；(2)畸形門靜脈周圍肝組織纖維化；(3)肝動脈擴張、肥厚，動脈重塑[7]。此外，門靜脈灌注不足和肝動脈血流代償性增加會導致肝實質(zhì)結(jié)構(gòu)改變——缺血區(qū)肝細胞氣球樣變性和脂肪變性，最后導致部分肝萎縮[8-9]。灌注良好的大動脈分支區(qū)域細胞過度生長而形成肝臟結(jié)節(jié)，其病理活檢大部分為良性，按數(shù)量從多到少分別為：局灶性結(jié)節(jié)性增生、結(jié)節(jié)性再生性增生、肝細胞腺瘤、肝血管瘤[10]。

雖然CEPS的分流血液最終均注入腔靜脈系統(tǒng)，但其異常吻合類型多種多樣，除門靜脈與IVC直接交通外，分流還可發(fā)生于門靜脈屬支[如胃靜脈、脾靜脈(SV)、腸系膜上靜脈(SMV)、腸系膜下靜脈、附臍靜脈、痔靜脈]與IVC屬支(如腎靜脈、髂靜脈、睪丸靜脈、奇靜脈)之間。

根據(jù)門靜脈缺如程度的不同，Morgan等[11]提出了CEPS的兩種分型。Ⅰ型(完全分流)：肝內(nèi)完全無門靜脈血灌注，所有胃腸靜脈血全部分流至IVC。Ⅰ型還可分為Ⅰa型和Ⅰb型，Ⅰa型的SMV和SV分別匯入IVC，而Ⅰb型則是SMV與SV匯合成一條靜脈干后再共同注入IVC，換言之，Ⅰb型是門靜脈與IVC異常連接，而Ⅰa型的門靜脈從未真正形成。Ⅱ型(部分分流)：部分門靜脈血經(jīng)異常分支匯入腔靜脈系統(tǒng)，部分血流仍能通過發(fā)育不良但尚通暢的門靜脈灌注肝臟(圖1)。因為Ⅱ型CEPS肝內(nèi)仍存留部分血供，臨床癥狀較輕且發(fā)病年齡普遍晚于Ⅰ型，Ⅰ型更易合并肝臟結(jié)節(jié)及其他臟器畸形[12]，但同時，Ⅱ型CEPS患者診斷時更易因活性物質(zhì)長期代謝障礙而發(fā)生肝性腦病(HE)、肝肺綜合征(HPS)等。近年來不斷有學者[10,13]根據(jù)分流血管的不同而提出其他分型以適應不同手術(shù)方式并輔助評估預后。

注：SV，脾靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；IVC，下腔靜脈；PV，門靜脈。

3 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

CEPS患者臨床表現(xiàn)多樣。其一是不同程度的肝功能受損表現(xiàn)，如消化不良、黃疸、出血貧血等；其二是分流血管代償性擴張并破裂造成嘔血、便血、痔瘡出血等。然而，多數(shù)患者以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀就醫(yī)。

3.1 肝臟結(jié)節(jié) 肝臟結(jié)節(jié)發(fā)生率高達40%～65%[10]。其病理特征如前所述，少數(shù)患者的肝臟結(jié)節(jié)發(fā)展為腫瘤，其中腺瘤多見于女性，肝癌多見于男性[13]，多發(fā)與單發(fā)結(jié)節(jié)比例約7∶3[14]。

3.2 肝性腦病(HE) HE發(fā)生率約為15%，多呈慢性且輕癥，僅表現(xiàn)為心理智力測試輕度異常、持續(xù)認知功能障礙及行為異常[15]，少數(shù)為發(fā)作性或Ⅲ期及以上HE[2]。檢查結(jié)果主要特點是高氨血癥及腦電圖異常。HE的發(fā)病主要取決于分流比和患者年齡[10]。一方面，分流比為30%～60%的患者在突發(fā)事件(如感染、便秘、消化道出血等)后易發(fā)生HE，而分流比大于60%的患者其自發(fā)性HE的發(fā)生風險較高[16]；另一方面，兒童多因癥狀輕微不易被發(fā)現(xiàn)，而隨著年齡增大，細小吻合支不斷增寬，使得分流比逐漸增大[16-17]；且大腦老化、血腦屏障功能和大腦儲備下降，均使中老年CEPS患者更易并發(fā)HE。

3.3 肺部并發(fā)癥 肺部并發(fā)癥包括HPS和肺動脈高壓。10%～30%的CEPS患者會發(fā)生HPS，部分患兒的首發(fā)癥狀即為原因不明的低氧血癥[18]。HPS主要是由于腸源性肺血管擴張物質(zhì)未經(jīng)肝臟完全代謝便轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，導致肺血管擴張、通氣-血流比失調(diào)、動靜脈分流等，表現(xiàn)為缺氧所致的一系列癥狀，如發(fā)紺、杵狀指、呼吸困難等[18-19]。同樣，血管活性物質(zhì)代謝失調(diào)亦會導致長期肺血管收縮引起肺動脈高壓[20]，從而產(chǎn)生呼吸困難、暈厥及右心衰相關(guān)癥狀等。

3.4 心臟畸形 卵黃靜脈不僅影響門靜脈發(fā)育，還與胚胎時期心臟的發(fā)育密切相關(guān)[12]。心臟畸形為CEPS(尤其Ⅰ型)最常見的臟器畸形，包括：室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉、卵圓孔未閉[10]、法洛四聯(lián)癥、先天性肥厚型心肌病、三尖瓣閉鎖、主動脈瓣狹窄等。

3.5 其他并發(fā)癥 門靜脈發(fā)育不良會影響胎兒原始膽管的發(fā)育[21]，造成膽道閉鎖、先天性膽總管畸形、膽總管囊腫、肝內(nèi)膽囊、Caroli病(先天性肝內(nèi)膽管擴張癥)等；吻合支代償性淤血還會造成其他少見情況，如腎囊性疾病、泌尿生殖系統(tǒng)局部肥大等[10,13]；各種活性物質(zhì)的異常滅活與沉積會引起各種罕見并發(fā)癥，如高胰島素血癥、甲狀腺功能減退癥、高雄激素血癥、腎小球腎炎等[13,22-23]。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查 包括肝酶升高(多為輕度)、膽紅素升高、凝血功能異常、白蛋白水平下降、半乳糖水平升高、高血氨等。

4.2 超聲 以其簡便、安全、經(jīng)濟的特點可作為初步檢查。CEPS的超聲特點為：肝內(nèi)門靜脈血流信號減弱或缺失，肝動脈肥大，肝實質(zhì)內(nèi)局灶性病變伴邊緣低回聲信號[24]。

4.3 CT和MR 二者均有助于明確CEPS的診斷。MR在顯示血管畸形的同時還能夠評估肝臟局灶性病變，可作為首選檢查。特點為：肝內(nèi)門靜脈管腔閉塞、狹小、迂曲；肝外門靜脈系統(tǒng)淤血擴張；肝外異常分流血管通向IVC；肝臟單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)[13,25]。

4.4 血管造影 數(shù)字減影血管造影曾是診斷金標準，表現(xiàn)為：肝內(nèi)門靜脈畸形或不顯影，門靜脈干及其分支閉塞或變細；肝外門靜脈分流道迂曲擴張；SMV部分或完全不向門靜脈回流；IVC在分流道匯合處及近心段增寬；代償性肝動脈增粗。但因有創(chuàng)性及放射性，數(shù)字減影血管造影現(xiàn)已被增強CT取代。另外，CT血管造影及MR管造影不僅放射性減小，亦可完整顯示門靜脈主干和分支畸形以及增粗的肝動脈，并能準確測量門靜脈內(nèi)徑，成為明確診斷及分型的重要檢查方法。

4.5 球囊閉塞靜脈造影 近年來，許多隱匿性Ⅱ型CEPS患者相繼被發(fā)現(xiàn)[26-27]，部分僅通過CT或MR被診斷為Ⅰ型的CEPS患者，在利用球囊試驗性閉塞分流血管后進行造影，均被發(fā)現(xiàn)殘存肝內(nèi)門靜脈細小分支。因為Ⅰ型CEPS患者目前唯一的治療手段是肝移植，故準確評估肝內(nèi)門靜脈的存在及通暢與否極為關(guān)鍵。

4.6 肝活檢 CEPS肝組織病理特點如前所述。若異常分流不能通過影像學清楚顯示，或根據(jù)影像學及病史不能完全排除繼發(fā)性門靜脈閉塞的可能，亦或需要明確并發(fā)腫瘤性質(zhì)的良惡時，肝活檢則起到了不可替代的作用。

5 診斷

首先，CEPS的診斷需排除其他可能造成患者癥狀的常見病。其次，研究者[9]建議出現(xiàn)以下原因不明的癥狀可以高度懷疑Abernethy畸形：(1)肝功能異常；(2)肝臟單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)；(3)血氨增高，但無明顯肝功能異常和門靜脈高壓；(4)便血但無門靜脈高壓和食管胃底靜脈曲張；(5)嘔血、脾腫大、脾功能亢進，但肝功能基本正常?？衫糜跋駥W檢查明確診斷。最后根據(jù)門靜脈是否完全缺如確定其分型。

6 鑒別診斷

由于CEPS的罕見性和非特異性癥狀，該病常被誤診，因此CEPS與其他導致門靜脈高壓及獲得性門體分流的疾病相鑒別尤為關(guān)鍵。

6.1 肝硬化 肝硬化患者常存在基礎(chǔ)病因，有肝功能異常及門靜脈高壓的兩大癥群表現(xiàn)，其最重要的影像學特點是門靜脈及SV增寬，肝包膜厚且肝表面輪廓不規(guī)則，肝臟密度增高。而CEPS則多發(fā)生于青少年不明原因的肝功能異常，特點為肝內(nèi)門靜脈管腔閉塞狹小，肝外門靜脈擴張迂曲。

6.2 門靜脈海綿樣變(CTPV) CTPV是指門靜脈主干和/或分支完全或部分阻塞造成門靜脈高壓，從而在門靜脈周圍代償性形成大量側(cè)支循環(huán)血管叢，該病表現(xiàn)為反復嘔血和/或柏油樣便，其他臨床癥狀相對不明顯。它與CEPS的主要區(qū)別是無粗大的肝外門腔分流道，影像學檢查可見正常門靜脈變窄或中斷，肝門區(qū)出現(xiàn)迂曲擴張的靜脈網(wǎng)，可伴動脈期肝實質(zhì)周邊區(qū)域斑片樣高灌注影。

6.3 先天性肝內(nèi)門體分流(CIPSS) CIPSS與CEPS合稱為先天性門體分流[12]，CIPSS是門靜脈分支與肝靜脈之間的異常連接，而CEPS的分流血管則在門靜脈主干入肝前已經(jīng)形成。二者臨床表現(xiàn)相似，可通過影像學檢查鑒別。

7 治療

目前關(guān)于CEPS的手術(shù)干預指征尚不明確，原則上提倡根據(jù)癥狀嚴重程度、分型及并發(fā)癥決定治療策略。對于無癥狀患者，多建議保守治療，包括生活方式的改變(適當限制蛋白質(zhì)和非必須藥品的服用等)以及保肝治療，并密切隨訪。但考慮到并發(fā)癥的嚴重性，也有研究者[24]表示，預防性關(guān)閉分流可阻止無癥狀患者疾病的進展，甚至能逐漸提高Ⅰ型CEPS患者的門靜脈系統(tǒng)壓力，進而使部分完全閉塞的門靜脈分支重塑并開放。而對于有臨床癥狀的患者，Ⅰ型CEPS目前唯一的治療方案是肝移植，其強烈推薦的干預指征主要為肝臟結(jié)節(jié)(多灶性或生長迅速或確診惡性)、持續(xù)高氨血癥、肺部并發(fā)癥[28]；Ⅱ型CEPS則多采用關(guān)閉分流方案，關(guān)閉分流能有效阻止嚴重并發(fā)癥(尤其HE)的進展，治療手段包括介入栓塞(如球囊導管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù))[29]及結(jié)扎分流血管?？紤]到操作易行程度及治療效果，首選介入栓塞[30]，但若存在分流血管短、寬等情況難以行栓塞治療時可采用手術(shù)結(jié)扎。

此外，對于肝臟惡性腫瘤還可進行部分肝臟切除。歐洲肝病學會良性肝腫瘤管理臨床實踐指南[31]指出，若局灶性結(jié)節(jié)性增生合并有基礎(chǔ)血管性肝病，建議保守觀察；若伴有臨床癥狀或腫塊進行性增大，則建議手術(shù)治療[32]。并且，CEPS偶有發(fā)展至惡性肝臟腫瘤報道[12，33]，最年輕者僅為1歲男童[34]，因此即使最初診斷為良性腫瘤，也建議每半年進行一次隨訪[14]。

值得注意的是，一次性關(guān)閉分流很可能造成急性門靜脈高壓，故建議試驗性關(guān)閉分流[35-36]，若阻斷分流15～20 min后門靜脈壓持續(xù)小于25 mmHg[30]，且關(guān)閉前后壓力差小于10 mmHg[35]，可以一次性關(guān)閉分流。否則，建議先結(jié)扎部分分流血管，待肝內(nèi)門靜脈壓力逐漸降低后，于6～12個月內(nèi)二次關(guān)閉分流[35，37]。另外，為避免分流阻斷術(shù)后血栓形成，可預防性抗凝治療并密切監(jiān)測凝血指標。CEPS患者的診治流程可見圖2。

圖2 CEPS診治流程

8 篩查

Achiron等[38]通過回顧先天性門靜脈異常胎兒的超聲檢查結(jié)果，提出CEPS可在出生前被發(fā)現(xiàn)并診斷。由于妊娠20周胎兒的門靜脈在超聲下的顯現(xiàn)率已達94%，Sinkovskaya等[39]建議在孕中期采用“五步分析法”對胎兒靜脈系統(tǒng)進行超聲檢查。Yagel等[40]還簡化出“三平面”超聲篩查法以盡早發(fā)現(xiàn)孕中期胎兒靜脈系統(tǒng)相關(guān)畸形。

此外，有學者[7]提出CEPS發(fā)生的根本原因可能是染色體變異。Sorkin等[41]發(fā)現(xiàn)CEPS患者的肝結(jié)節(jié)惡變與β-catenin(一種原癌基因)突變相關(guān)，而Benedict等[34]還在CEPS患者肝癌組織活檢中發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺合成酶強陽性，而谷氨酰胺合成酶表達是Wnt/β-catenin信號通路異常激活的可靠標志[42]。以上研究均表明CPES患者肝臟腫瘤的發(fā)生可能與早期基因突變有關(guān)。但由于病例數(shù)量限制，目前關(guān)于其基因及染色體變異的研究極少，期待未來基因檢測及產(chǎn)前篩查的發(fā)展能夠輔助CEPS的早期診斷。

9 小結(jié)

總而言之，由于影像學技術(shù)的發(fā)展、醫(yī)務(wù)人員對CEPS了解程度的增加，該病的相關(guān)報道在逐年增多，但其發(fā)病機制、分型標準、臨床診療仍有待更深入的探究。期待未來在相對大規(guī)模的研究基礎(chǔ)上，CEPS的診治流程及個體化管理方案能得到進一步細化及規(guī)范。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王瑩負責查閱文獻，撰寫文章；徐聲潤、余荻提供修改意見并參與修改；楊晉輝指導選題及寫作思路；常江提供修改意見并最終定稿。