• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      納米藥物治療肝纖維化的研究進(jìn)展

      2023-03-14 13:42:06郭佳玲曾子鍵陶雨靜董海艦
      臨床肝膽病雜志 2023年2期
      關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體活化靶向

      郭佳玲, 李 暉, 曾子鍵, 陶雨靜, 董海艦

      1 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室, 成都 610072; 2 成都中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院, 成都 610072

      肝纖維化是由慢性肝損傷引起的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度沉積的病理過(guò)程,持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致肝硬化和肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥,早期干預(yù)有望逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。各種原因?qū)е碌母卫w維化發(fā)病率和患病率在全世界范圍內(nèi)居高不下,呈逐年上升趨勢(shì)[1],迫切需要有效的抗纖維化藥物。目前研究中的抗纖維化藥物主要包括草本植物提取物(如黃酮類)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma,PPARγ)激動(dòng)劑、酪氨酸激酶抑制劑、Hedgehog信號(hào)抑制劑、膽酸類等,但尚無(wú)批準(zhǔn)用于臨床的抗肝纖維化生物或化學(xué)藥物。近年來(lái)開(kāi)展的干擾素γ、白細(xì)胞介素10和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好,在臨床試驗(yàn)中失敗,究其原因,肝纖維化是涉及多細(xì)胞的復(fù)雜過(guò)程,傳統(tǒng)配方缺乏相應(yīng)分子的特異性遞送,單一藥物難以抵達(dá)并充分作用于靶細(xì)胞[2]。納米藥物是利用納米技術(shù)使抗纖維化藥物能夠特異性靶向肝內(nèi)纖維化區(qū)域和肝內(nèi)細(xì)胞,從而發(fā)揮抗肝纖維化作用,活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)已成為納米藥物的主要靶點(diǎn)。本文就納米藥物在肝纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

      1 納米藥物的概述

      納米粒子(nano particles,NP)是一類由天然或合成的高分子材料制成的納米級(jí)固態(tài)膠體顆粒,具備以下特性。(1)尺寸效應(yīng):超小體積的NP可以穿過(guò)人體最小的毛細(xì)血管和血腦屏障,在細(xì)胞內(nèi)釋放負(fù)載的藥物[3];(2)多分散性:NP可封裝具有明確和可預(yù)測(cè)特性的藥物,制成一定尺寸的均質(zhì)納米載體,提高藥物安全性和穩(wěn)定性[4];(3)高效性:NP形貌可控、比表面積大、暴露活性位點(diǎn)多,具有強(qiáng)催化活性,提高生物利用度[5];(4)保護(hù)作用:NP可避免封裝藥物被快速降解和清除,利于藥物的儲(chǔ)存和運(yùn)輸[6]。生物可溶性材料構(gòu)建的NP具有穩(wěn)定性強(qiáng)、毒副反應(yīng)小、治療靶點(diǎn)親和力高等優(yōu)點(diǎn)[7],為納米藥物研發(fā)提供可能。

      治療性NP,即納米藥物,是由治療藥物、肽、蛋白質(zhì)或核酸構(gòu)成的負(fù)載于載體中的納米結(jié)構(gòu),其長(zhǎng)度在納米范圍內(nèi)[7]。納米藥物由活性成分和遞送載體組成,包括siRNA、miRNA、小分子藥物、細(xì)胞因子或蛋白質(zhì)等活性成分,以及脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)載體、聚合物NP或膠束等遞送載體,基于配體-受體作用,通過(guò)附著靶向配體將其引導(dǎo)至特定部位發(fā)揮作用[2]。在肝臟中,直徑小于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞孔徑最大值(200 nm)的NP可以穿過(guò)肝血竇,從而可能到達(dá)肝細(xì)胞或HSC,使靶向遞送抗纖維化藥物成為可能。體內(nèi)的納米藥物30%~99%在肝臟積累和隔離,使得經(jīng)靜脈給予抗肝纖維化納米藥物更具優(yōu)勢(shì)[8-9]。

      2 納米藥物在肝纖維化中的應(yīng)用

      NP根據(jù)天然特性分為無(wú)機(jī)NP和有機(jī)NP。無(wú)機(jī)NP包括無(wú)機(jī)氧化物(SiO2、TiO2等)NP和金屬離子(Ag、Au等)NP,因其尺寸和形狀具有特殊光學(xué)、電學(xué)和磁學(xué)特性[10]。有機(jī)NP如聚合物、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)物等具有生物相容性好、毒副作用小、體內(nèi)可生物降解等優(yōu)勢(shì)[11]。抗肝纖維化的納米藥物特異性靶向肝纖維化,使靶細(xì)胞中藥物濃度上升,同時(shí)減少對(duì)其他類型細(xì)胞的影響。

      2.1 無(wú)機(jī)納米藥物 因其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì),無(wú)機(jī)NP在構(gòu)建抗肝纖維化納米藥物方面有多種優(yōu)勢(shì)。AuNP具有高電子密度、催化作用、介電特性等優(yōu)點(diǎn),可以被動(dòng)地在肝臟積聚而增強(qiáng)主動(dòng)靶向作用。AuNP表面可功能化、粒徑可精確控制,可設(shè)計(jì)成納米棒、納米籠和納米衛(wèi)星[12]。Ribera等[13]設(shè)計(jì)涂有血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(platelet-derived growth factor receptor-β,PDGFRβ)抗體的金納米棒,在體內(nèi)可特異性靶向活化的HSC,通過(guò)選擇性光熱療法減少肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷和纖維化。

      AgNP生物合成方式簡(jiǎn)單環(huán)保,具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗血管生成和抗?jié)B透等活性,多用于抗菌劑、藥物和基因輸送載體及生物傳感器[14]。Gad等[15]研究表明AgNP通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激減少細(xì)胞凋亡來(lái)引起炎癥標(biāo)志物顯著下降。AgNP的大小影響其在組織細(xì)胞中的攝取,從而影響其生物活性。AgNP可以為靶向HSC提供更安全的治療工具,從而抑制肝纖維化的進(jìn)展。

      SiO2具有較大的空隙體積、比表面積和良好的化學(xué)以及熱穩(wěn)定性,支持大量的生物活性分子[11]。Peng等[16]研究表明,SiO2NP是一種有效的抑制劑,具有獨(dú)立實(shí)體的抗纖維活性,減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)對(duì)LX-2細(xì)胞的激活,提高抗肝纖維化療效。

      TiO2NP化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉,廣泛用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。Tee等[17]研究表明,TiO2NP可誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞暫時(shí)性滲漏,可能通過(guò)增強(qiáng)藥物在病變的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而有助于抗纖維化治療。

      超順磁性氧化鐵NP(SPION)是Kurniawan等[18]通過(guò)碳化二亞胺法將成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor-2,F(xiàn)GF2)與超順磁性氧化鐵偶聯(lián)而成,F(xiàn)GF2-SPION引起α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和結(jié)蛋白的表達(dá)顯著降低,明顯抑制HSC激活、遷移、收縮和膠原產(chǎn)生。FGF2-SPION可改善FGF2在肝臟的蓄積,提高對(duì)HSC的靶向性。

      無(wú)機(jī)NP在抗肝纖維化中,促進(jìn)藥物傳輸,減少炎癥反應(yīng)的特性,有望成為一種有效的納米級(jí)平臺(tái),用于抑制肝纖維化和治療慢性肝病。

      2.2 有機(jī)納米藥物

      有機(jī)NP具有生物相容性,大部分可在體內(nèi)生物降解,較無(wú)機(jī)NP具有明顯優(yōu)勢(shì),可作為基因治療中的DNA載體;可封裝和保護(hù)活性化合物,免受酸性環(huán)境和消化酶影響;可改善藥代動(dòng)力學(xué)特征,尤其是血漿半衰期[19]。

      2.2.1 聚合物納米粒子 聚合物納米粒子是將生物相容聚合物包封或吸附于NP,具有保護(hù)藥物免受降解、持續(xù)釋放、減少毒副作用等優(yōu)勢(shì)。設(shè)計(jì)不同藥物的聚合物納米粒子可優(yōu)化體內(nèi)藥物遞送和提高治療指數(shù),對(duì)其表面修飾可以實(shí)現(xiàn)靶向肝纖維化治療[20]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑,單獨(dú)使用索拉非尼只能輕度減輕肝纖維化[21]。Sung等[22]研究表明將索拉非尼和載有MEK抑制劑的NP聯(lián)合使用可以選擇性地靶向活化的HSC,抑制HSC增殖、活化及血管生成,有顯著的抗纖維化作用。

      2.2.2 脂質(zhì)體 雙層膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體是良好的藥物載體,能增加藥物溶解度,提高藥物穩(wěn)定性,延長(zhǎng)治療釋放時(shí)間,減少正常組織的藥物攝取,降低毒副作用[23]。AMD3100是趨化因子受體4(CXCR4)拮抗劑,可通過(guò)下調(diào)SDF1-α mRNA和CXCR4表達(dá),改善肝纖維化。Ullah等[24]將AMD3100吸附在組合脂質(zhì)體表面制成CTC脂質(zhì)體,CTC脂質(zhì)體通過(guò)CXCR4靶向積累藥物、阻斷SDF1-α/CXCR4軸、下調(diào)α-SMA和Col-I表達(dá),阻止HSC活化。CTC脂質(zhì)體全身給藥同樣具有抗纖維化活性,有望成為一種安全的藥物輸送載體。

      2.2.3 聚合物膠束 聚合物膠束是一種自組裝膠體粒子,在生物體系中能達(dá)到超過(guò)臨界膠束的濃度[25]。白樺醇(betulin,Bt)是一種五環(huán)三萜類化合物,可通過(guò)抑制HSC、降低I型膠原和α-SMA表達(dá)減輕肝纖維化[26-27]。Liu等[28]通過(guò)酯化反應(yīng)合成了維生素A(vitamin A,VA)改性聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯共聚物嵌段的共聚物膠束(VA-PEG-PLGA)。在VA-PEG-PLGA自組裝過(guò)程中,藥物被裝載到疏水核中,外部形成致密的親水層,成為Bt聚合物膠束(Bt/VAPPM)。實(shí)驗(yàn)表明,Bt/VAPPM可有效抑制LX-2細(xì)胞中I型膠原的表達(dá),表現(xiàn)出本能的肝靶向能力,聚焦于活化的HSC,顯著改善纖維化程度。Bt/VAPPM生物相容性好、無(wú)毒性、釋放藥物持續(xù)穩(wěn)定,作為靶向HSC抗肝纖維化納米載體具有巨大潛力。

      上述納米藥物提示納米系統(tǒng)在治療肝纖維化方面具有巨大潛力。無(wú)機(jī)NP具有穩(wěn)定性高、制造成本相對(duì)低的優(yōu)勢(shì);有機(jī)NP具有廣泛的設(shè)計(jì)靈活性,可將多種功能集成到一個(gè)平臺(tái)中[29]。

      2.3 靶向HSC的藥物遞送系統(tǒng)

      藥物遞送系統(tǒng)是在空間、時(shí)間及劑量上全面調(diào)控藥物在生物體內(nèi)分布的技術(shù)體系,可增加藥物利用效率,提高療效,降低成本,減少毒副作用。藥物遞送系統(tǒng)的運(yùn)用,可優(yōu)化納米載體物理性質(zhì);通過(guò)將識(shí)別HSC表面受體的靶向基團(tuán)修飾在載體表面,進(jìn)一步提高藥物靶向能力。HSC的持續(xù)活化是肝纖維化的核心事件,隨著靶向細(xì)胞納米遞送載體的迅速發(fā)展,使靶向HSC治療肝纖維化成為可能。肝纖維化形成過(guò)程中,HSC生物學(xué)功能改變,細(xì)胞膜上多種生物標(biāo)志表達(dá)改變,包括:甘露糖-6-磷酸/胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ受體 (mannose-6-phosphate/insulin-like growth factor Ⅱ receptor,M6P/IGF-ⅡR)、PDGFR、視黃醇結(jié)合蛋白、整合素、CD44受體等,這些受體在HSC活化、增殖、遷移和生存過(guò)程中發(fā)揮重要作用,是NP的潛在靶點(diǎn)[11]。

      2.3.1 靶向M6P/IGF-ⅡR的藥物遞送系統(tǒng) M6P/IGF-ⅡR是一種表達(dá)于HSC表面的多功能受體,在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和溶酶體靶向能力方面起關(guān)鍵作用,活化的HSC表面的M6P/IGF-ⅡR過(guò)度表達(dá)[30]。M6P/IGF-ⅡR的特異性配基是IGF-Ⅱ及含有M6P基團(tuán)的蛋白物質(zhì)。Kumar等[31]構(gòu)建了M6P修飾的負(fù)載小分子Smo抑制劑環(huán)巴胺的可生物降解長(zhǎng)循環(huán)聚合物膠束GDC-0449,實(shí)驗(yàn)表明GDC-0449可以更快、更有效地遞送至HSC,呈現(xiàn)肝臟蓄積,同時(shí)引起肝臟膠原沉積和血清損傷標(biāo)志物顯著減少。M6P已被大量用于脂質(zhì)體、膠束和血清蛋白納米粒的遞送系統(tǒng)中,治療肝纖維化取得顯著療效。

      2.3.2 靶向PDGFR的藥物遞送系統(tǒng) PDGFR是重要的細(xì)胞因子受體,包括α、β兩種形式。PDGFRβ在活化的HSC中過(guò)度表達(dá),在纖維化組織中顯著上調(diào),其活性與肝纖維化進(jìn)展程度呈正相關(guān)。環(huán)肽pPB為PDGF特異性多肽,特異性識(shí)別PDGFRβ[32]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)是成纖維細(xì)胞趨化因子和促炎因子,促進(jìn)HSC增殖和肝臟炎癥、纖維化。Zhang等[33]制備了pPB肽修飾的負(fù)載HMGB1-siRNA的穩(wěn)定核酸脂質(zhì)NP(HMGB1-siRNA@SNALP-pPB),HMGB1-siRNA@SNALP-pPB通過(guò)pPB肽的中介作用主動(dòng)靶向HSC,有效沉默HMGB1基因,抑制HSC活化和增殖,減少HMGB1釋放,抑制肝臟中膠原蛋白沉積和纖維化形成,具有抗纖維化和抗炎雙重作用,是一種主動(dòng)靶向的siRNA遞送系統(tǒng)。

      2.3.3 靶向整合素的藥物遞送系統(tǒng) 整合素是大多數(shù)黏附蛋白的受體,可介導(dǎo)細(xì)胞與ECM黏附,具有組織特異性和結(jié)合特異性[34]。ECM中的整合素和黏附蛋白均含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列(RGD肽)[35]。CWHM12是在特定整合素中發(fā)現(xiàn)的RGD氨基酸序列的類似物。Kitsugi等[36]實(shí)驗(yàn)表明,CWHM12能夠強(qiáng)烈促進(jìn)磷酸化并抑制Yes相關(guān)蛋白的核積累,導(dǎo)致G1期增殖抑制,促進(jìn)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。CWHM12通過(guò)降低HSC的生存能力、增加HSC死亡和凋亡數(shù)量、抑制HSC增殖、控制HSC基因表達(dá),在肝纖維化治療中具有重大意義。

      2.3.4 靶向視黃醇結(jié)合蛋白的藥物遞送系統(tǒng) 視黃醇結(jié)合蛋白是一種與視黃醇相關(guān)的低分子血漿蛋白,參與HSC對(duì)VA的攝取和儲(chǔ)存。HSC從循環(huán)中吸收并儲(chǔ)存約80%的視黃醇[37]。血管緊張素Ⅱ型受體(angiotensin-Ⅱ type1 receptor,AT1R)和PPARγ在活化的HSC中過(guò)度表達(dá)。AT1R和PPARγ的療效需要高藥物滲透性,纈沙坦可逆轉(zhuǎn)和部分激動(dòng)AT1R與PPARγ,但缺乏高滲透性[38-39]。El-Mezayen等[38]制備VA偶聯(lián)的纈沙坦負(fù)載脂質(zhì)體以提高滲透性和功效。研究表明,纈沙坦負(fù)載脂質(zhì)體特異性地將纈沙坦遞送至HSC,引起肝臟Mas受體和PPARγ的深度再表達(dá),有效降低纖維化水平。纈沙坦負(fù)載脂質(zhì)體具有PPARγ激動(dòng)活性,是一種有前途的抗纖維化療法。

      2.3.5 靶向CD44受體的藥物遞送系統(tǒng) CD44是一種介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞-基質(zhì)間的黏附分子。CD44受體在活化的HSC上過(guò)表達(dá),可與透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)和硫酸軟骨素(chondroitin sulfate,CS)相互作用[37,40]。HA及CS被視為靶向HSC的重要材料。Luo等[41]制備多柔比星-視黃酸-CS膠束共遞送系統(tǒng),膠束優(yōu)先沉積在高爾基體,破壞高爾基體結(jié)構(gòu),減少I型膠原蛋白的產(chǎn)生,表現(xiàn)出協(xié)同抗纖維化作用。Liang等[42]將HA和陸森黑鹽修飾的上轉(zhuǎn)換納米材料核心包裹在介孔SiO2殼中,HA分子識(shí)別并結(jié)合CD44蛋白,當(dāng)暴露在近核糖體結(jié)合位點(diǎn)下時(shí),可以靶向HSC并局部釋放NO,NO的釋放可引發(fā)HSC凋亡和纖維化消退,從而改善肝纖維化。

      3 小結(jié)

      肝纖維化是由多種細(xì)胞相互作用、多種致病機(jī)制相互促進(jìn)的復(fù)雜病理過(guò)程,涉及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及HSC、Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道肝纖維化相關(guān)靶點(diǎn),開(kāi)展的納米藥物作用研究主要集中在干預(yù)基質(zhì)沉積及活化的HSC,隨著對(duì)肝纖維化病理機(jī)制及相互作用認(rèn)識(shí)的進(jìn)展,利用納米藥物大容量、高效能、靶向作用、多點(diǎn)調(diào)控,有望成為未來(lái)肝纖維化的治療手段。許多針對(duì)肝纖維化的納米藥物的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)進(jìn)行,但只有少數(shù)在臨床試驗(yàn)中開(kāi)展(表1),其在臨床上的應(yīng)用仍然有許多關(guān)鍵問(wèn)題有待考察:納米藥物遞送到靶部位存在困難,肝纖維化相關(guān)膠原在Disse空間過(guò)度沉積,明顯阻礙遞送;納米藥物在肝臟中受機(jī)體酶影響變得極不穩(wěn)定,很容易產(chǎn)生排斥反應(yīng);納米藥物降解產(chǎn)物存在毒性,其代謝產(chǎn)物副作用暫時(shí)無(wú)法徹底消除;動(dòng)物模型和人體之間存在生物學(xué)差異等。通過(guò)設(shè)計(jì)合理的納米載體,對(duì)功能進(jìn)一步優(yōu)化,改善其生物相容性,降低免疫排斥反應(yīng)和毒性作用是未來(lái)治療肝纖維化藥物研究的重點(diǎn)。隨著研究的深入,期待安全、高效、特異的抗纖維化藥物遞送系統(tǒng)在肝纖維化治療中發(fā)揮更大作用。

      表1 已注冊(cè)的部分納米藥物干預(yù)肝纖維化的臨床試驗(yàn)

      利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

      作者貢獻(xiàn)聲明:郭佳玲負(fù)責(zé)撰寫論文;曾子鍵、陶雨靜、董海艦參與查找文獻(xiàn),修改論文;李暉負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿。

      猜你喜歡
      脂質(zhì)體活化靶向
      無(wú)Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
      如何判斷靶向治療耐藥
      PEG6000修飾的流感疫苗脂質(zhì)體的制備和穩(wěn)定性
      MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
      毛必靜:靶向治療,你了解多少?
      肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
      小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
      超濾法測(cè)定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
      中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
      TPGS修飾青蒿琥酯脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性
      中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:52
      靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
      基于B-H鍵的活化對(duì)含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
      喀喇沁旗| 霍城县| 东丽区| 方山县| 塘沽区| 调兵山市| 贡觉县| 武川县| 邓州市| 永嘉县| 罗江县| 思茅市| 隆回县| 临澧县| 涟水县| 龙岩市| 页游| 清水河县| 潢川县| 亚东县| 山东| 德化县| 南宁市| 枣庄市| 湖口县| 堆龙德庆县| 额济纳旗| 平利县| 武陟县| 莎车县| 长葛市| 南澳县| 安龙县| 金坛市| 灌阳县| 建水县| 涪陵区| 花莲县| 牙克石市| 咸丰县| 隆尧县|