度普利尤單抗治療中重度老年特應(yīng)性皮炎的療效觀察

潘武林，陳 黎，張小為，范 歡

（湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430000）

特應(yīng)性皮炎是一種以慢性濕疹樣皮損為特征的慢性炎癥性皮膚病，常伴有明顯的皮膚干燥、瘙癢等癥狀。特應(yīng)性皮炎是由遺傳和外部環(huán)境因素引起的，可導(dǎo)致皮膚屏障功能紊亂及免疫系統(tǒng)功能紊亂。臨床調(diào)查顯示，有1/2 的特應(yīng)性皮炎患者以及2/3 嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎患者會(huì)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性鼻炎[1]。近幾十年來(lái)，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率急劇增高，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。根據(jù)國(guó)際過(guò)敏協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，有15% ～30% 的兒童存在特應(yīng)性皮炎，有2% ～10%的成年人存在特應(yīng)性皮炎。特應(yīng)性皮炎不僅會(huì)影響患者的睡眠，使其出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，還會(huì)影響其生活質(zhì)量，使其家庭承受一定的經(jīng)濟(jì)壓力[2]。當(dāng)前的研究表明，輔助性T 細(xì)胞2（Th2）型細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13、IL-5、IL-31 等在特應(yīng)性皮炎的炎癥中起著重要作用。IL-4 受體（IL-4R）是主要的通路，IL-4、IL-13 與IL-4R 結(jié)合，在特應(yīng)性皮炎的發(fā)生中起重要作用。IL-4/IL-13/IL-4R信號(hào)軸可誘導(dǎo)Th2的分化，并可誘導(dǎo)過(guò)敏性免疫應(yīng)答，活化包括肺部在內(nèi)靶器官的作用途徑，導(dǎo)致皮膚、腸管等出現(xiàn)特有的臨床癥狀。因此，研制抗白細(xì)胞介素4R 軸的藥物已成為阻斷過(guò)敏反應(yīng)、改善變態(tài)反應(yīng)的主要方法。度普利尤單抗是一種能夠與IL-4Rα 亞基結(jié)合的人源化單抗，是首個(gè)以IL-4R 為目標(biāo)的生物制劑。度普利尤單抗可阻斷IL-4 及IL-13 共同受體，并可抑制信號(hào)傳導(dǎo)，減少過(guò)敏性疾病2 型炎癥因子的表達(dá)[3]。度普利尤單抗被批準(zhǔn)用于美國(guó)中重度老年特應(yīng)性皮炎的局部治療中，此后日本和歐洲的中重度老年特應(yīng)性皮炎患者也開始采用度普利尤單抗治療。臨床研究表明，單純應(yīng)用度普利尤單抗或聯(lián)合外用皮質(zhì)類固醇激素對(duì)中重度老年特應(yīng)性皮炎患者的病情有明顯的改善作用，并可明顯減少皮膚感染的發(fā)生，降低病情的復(fù)發(fā)率[4]。此外，度普利尤單抗與安慰劑的安全性相似，僅能引起局部注射反應(yīng)和結(jié)膜炎?，F(xiàn)階段，度普利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療中重度老年特應(yīng)性皮炎外用藥物控制不良或不推薦外用藥物者。此藥于2020 年6 月在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療中重度老年特應(yīng)性皮炎。在我國(guó)，該藥的有效性和副作用有待于臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究分析了采用度普利尤單抗治療中重度老年特應(yīng)性皮炎的臨床療效及安全性，以便更好地了解其在臨床上的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

本試驗(yàn)納入27 例中重度老年特應(yīng)性皮炎患者，其中排除5 例因合并中、重度哮喘和變態(tài)反應(yīng)性鼻炎而應(yīng)用度普利尤單抗的濕疹面積和嚴(yán)重性指數(shù)（EASI）評(píng)分＜16 分者，排除2 例在第一次注射度普利尤單抗后沒有進(jìn)行后續(xù)追蹤者。最終納入患者20 例，這20 例患者均在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科就診。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病情符合中重度特應(yīng)性皮炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由患者或其監(jiān)護(hù)人簽字；2）病程超過(guò)1 年；3）年齡≥60 歲；4）特應(yīng)性皮炎評(píng)分（ScoringAtopicDermatitis，SCORAD） ≥25 分；5）基線期EASI 評(píng)分＞16 分；6）納入研究之前的半年內(nèi)對(duì)原有的局部或系統(tǒng)性藥物治療沒有任何反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在嚴(yán)重感染；2）存在螨蟲感染；3）正在或準(zhǔn)備接種活疫苗或減毒活疫苗；4）存在免疫缺陷；5）對(duì)度普利尤單抗及其所含任何藥物成分過(guò)敏。全部病例中，有15 例（占75.0%）男性，5 例（占25.0%）女性；平均年齡（65.8±12.3）歲；平均病程（11.6±10.5）年；其中，合并其他過(guò)敏性疾病5 例（占25.0%，過(guò)敏性鼻炎3 例，過(guò)敏性哮喘2 例），合并慢性鼻竇炎1 例（占5.0%）。在納入研究前的1個(gè)月，所有患者均定期使用潤(rùn)膚水，同時(shí)避免接觸各種機(jī)械及化學(xué)物質(zhì)刺激。其中95% 的患者口服抗組胺藥（TCI）及局部應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI），75% 的患者使用糖皮質(zhì)激素（TCS）治療，20% 的患者使用免疫抑制劑及全身糖皮質(zhì)激素治療，但用藥后全部患者的特應(yīng)性皮炎癥狀均未得到明顯改善，入組時(shí)的EASI 評(píng)分均超過(guò)16 分。20 例患者的基線期人口學(xué)特點(diǎn)和臨床特征見表1。

表1 20 例中重度老年特應(yīng)性皮炎患者的基線期人口學(xué)特點(diǎn)和臨床特征

1.2 方法

所有患者在局部及/ 或全身性用藥后，均使用度普利尤單抗治療，皮下注射此藥，第一次用藥600mg，隨后共用藥16 周，每2 周用藥300mg。每2周對(duì)患者進(jìn)行一次跟蹤隨訪，根據(jù)其皮膚狀況及瘙癢的減輕程度，逐步減少局部及全身性用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者的EASI 評(píng)分、瘙癢數(shù)值評(píng)分表（NRS）評(píng)分、血清總IgE 及外周血EOS 水平的變化。記錄治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，評(píng)估不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及與度普利尤單抗的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)人群的統(tǒng)計(jì)及臨床特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用最小二乘線性回歸方法，對(duì)EASI 評(píng)分、NRS 評(píng)分進(jìn)行比較。采用SPSS22.0 軟件對(duì)全部資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，計(jì)量資料用±s或四分位數(shù)間距表示。

2 結(jié)果

2.1 治療前后特應(yīng)性皮炎患者EASI 評(píng)分的變化

在使用度普利尤單抗治療16 周后，20 例患者的癥狀均得到了顯著改善。基線時(shí)（第0 周），患者的平均EASI 評(píng)分為（28.4±9.9）分，治療2 周后，患者的平均EASI 評(píng)分下降（10.2±7.4）分，治療4 周后下降（15.6±8.5）分（54.9%），并持續(xù)下降（24.1±11.4）分（84.8%）。治療后第4 周、第8周、第16 周時(shí)，20 例患者的平均EASI 評(píng)分分別為（12.8±7.3）分、（7.8±6.6）分、（4.3±4.4）分。詳見圖1。

圖1 治療前后特應(yīng)性皮炎患者EASI 評(píng)分的變化（A）及評(píng)分均值較基線值下降百分比（B）

2.2 治療前后特應(yīng)性皮炎患者瘙癢NRS 評(píng)分的變化

基線時(shí)（第0 周），患者的平均瘙癢NRS 評(píng)分為（8.1±1.2）分，治療2 周后下降（2.1±1.0）分，治療4周后下降（4.4±1.4）分，治療16 周后下降（5.8±1.5）分，并繼續(xù)下降71.7%。治療后第4 周、第8 周、第16周時(shí)，20 例患者的平均瘙癢NRS 評(píng)分分別為（4.7±1.5）分、（3.6±1.4）分、（2.3±1.2）分。詳見圖2。

圖2 治療前后特應(yīng)性皮炎患者瘙癢NRS 評(píng)分的變化（A）及評(píng)分均值較基線值下降百分比（B）

2.3 治療前后特應(yīng)性皮炎患者血清總IgE 及外周血EOS 計(jì)數(shù)的變化

治療前后，患者血清總IgE 含量的變化不顯著，治療4 周后較基線值下降6.0%，治療8 周后較基線值下降18.9%，治療12 周后較基線值下降22.6%，治療16 周后較基線值下降0.2%（見圖3A）。治療后，患者的外周血EOS 計(jì)數(shù)亦出現(xiàn)相似的改變，治療4 周、8 周后與基線值比較，分別下降3.8%、0.9%，治療12 周、16 周后與基線值比較，分別增加16.3% 和5.2%（見圖3B）。

圖3 治療前后特應(yīng)性皮炎患者血清總IgE（A）及外周血EOS 計(jì)數(shù)（B）的變化

2.4 度普利尤單抗用藥安全性的評(píng)價(jià)

20 例患者中有2 例（占10.0%）患者在注射度普利尤單抗后出現(xiàn)頭痛癥狀，這與度普利尤單抗的使用有一定關(guān)系，但都是輕微的副作用，未經(jīng)任何治療后均明顯好轉(zhuǎn)。

3 討論

特應(yīng)性皮炎的臨床特點(diǎn)在不同時(shí)期會(huì)有所差異，在嬰兒期（0 ～2 歲）主要表現(xiàn)為急性濕疹樣皮疹，多位于面頰、額部和頭皮，后可逐漸發(fā)展至四肢伸側(cè)；兒童期（3 ～12 歲）的皮疹可繼發(fā)于嬰兒期，也可單獨(dú)發(fā)生，皮疹的主要發(fā)病部位與嬰兒期有所不同，多位于面頸部、肘窩、腘窩和小腿伸側(cè)等處，較肥厚的皮疹可有明顯的苔蘚樣變；青少年與成人期（13 ～60歲）的患者皮疹主要發(fā)生在肘窩、腘窩、頸前等部位，皮損與兒童期類似，部分患者也可表現(xiàn)為癢疹樣皮損；老年期（＞60 歲）患者男性多于女性，皮疹通常嚴(yán)重而泛發(fā)，同樣值得關(guān)注[5]。關(guān)于特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度，可根據(jù)SCORAD 予以劃分，輕度：SCORAD為0 ～24 分，中度：SCORAD 為25 ～50 分，重度：SCORAD ＞50 分。另外，根據(jù)患者的血清總IgE 值是否升高又可將本病分為內(nèi)源型特應(yīng)性皮炎及外源型特應(yīng)性皮炎，其中內(nèi)源型特應(yīng)性皮炎患者的血清總IgE值＜200KU/L，處于正常值范圍內(nèi)，此類型特應(yīng)性皮炎患者多無(wú)家族性特應(yīng)性病史；而外源型特應(yīng)性皮炎患者的血清總IgE 值≥200KU/L，常有個(gè)人或家族性特應(yīng)性病史，如鼻炎、哮喘或其他過(guò)敏病史。

目前臨床上治療特應(yīng)性皮炎的方法是局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，還可以局部應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如吡美莫司和他克莫司軟膏，同時(shí)局部還可應(yīng)用磷酸二酯酶4 抑制劑。輕度或反復(fù)發(fā)作的特應(yīng)性皮炎，可局部應(yīng)用較強(qiáng)的激素或光療治療；中重度老年特應(yīng)性皮炎則需應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，例如：環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯以及甲氨蝶呤[6]。但是，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身免疫抑制劑的副作用會(huì)限制此類藥物的應(yīng)用，從而影響患者的長(zhǎng)期治療效果。國(guó)外開展的SOLO1、SOLO2、CHRONOS 等試驗(yàn)已有采用度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究，研究表明，單用度普利尤單抗或與局部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能明顯改善中重度老年特應(yīng)性皮炎患者的癥狀、體征及生存質(zhì)量。楊璐等[7]也確認(rèn)了度普利尤單抗對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療效果良好，納入的研究對(duì)象為白人（69.9%）、黑人/非洲裔美國(guó)人（6.1%）、亞裔人（24.0%），研究結(jié)果表明，度普利尤單抗對(duì)中重度老年特應(yīng)性皮炎具有明顯的改善作用，且見效快，在治療的第2 周患者的EASI 評(píng)分和NRS 評(píng)分比基線期提高了36.0%和26.1%，且持續(xù)到最后一次（隨訪16 周）。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，局部應(yīng)用度普利尤單抗2 周后，患者的EASI 評(píng)分和瘙癢NRS 評(píng)分均有顯著改善，而外周血EOS 計(jì)數(shù)及血清總IgE 值則無(wú)顯著變化。Beck等的研究結(jié)果也表明，EASI 評(píng)分或瘙癢評(píng)分與外周血EOS 及血清IgE 的相關(guān)性較低，而胸腺激活調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）的降低程度與瘙癢評(píng)分的降低程度有關(guān)，特別是在度普利尤單抗單獨(dú)給藥12 周時(shí)，TARC 的降低率與瘙癢數(shù)值表、5-D 瘙癢量表的改善率有很大關(guān)系[8]。溫澤爾等人在度普利尤單抗治療哮喘的研究中也得出了相似的結(jié)果。Simpson 等研究發(fā)現(xiàn)，中重度老年特應(yīng)性皮炎患者每隔2 周使用度普利尤單抗治療1 次，至16周，其血清總IgE 濃度低于安慰劑組。有一種看法是度普利尤單抗能夠抑制EOS 的產(chǎn)生，其機(jī)制是抑制IL-4和IL-13 介導(dǎo)的EOS 趨化素（eotaxins）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular celladhesionmolecule-1），從而減少了EOS 向組織的遷移。另外，由于口服糖皮質(zhì)激素對(duì)血液循環(huán)中EOS 有一定的抑制作用，因此一些中重度老年特應(yīng)性皮炎患者使用度普利尤單抗治療后，由于口服糖皮質(zhì)激素減量，因而導(dǎo)致EOS 數(shù)量增加。

由于本試驗(yàn)納入的病例數(shù)很少，且只有少數(shù)患者接受了血清總IgE 和外周血EOS 的監(jiān)測(cè)。在12 例治療前后接受血清總IgE 監(jiān)測(cè)的患者中，有5 例患者的血清總IgE 值達(dá)到了5000KU/L，超出了儀器的最高檢測(cè)范圍，因此在后續(xù)的跟蹤中，血清總IgE 值的變化并未被發(fā)現(xiàn)。在中國(guó)特應(yīng)性皮炎患者中，關(guān)于度普利尤單抗對(duì)外周血EOS 及血清總IgE 的影響，需進(jìn)行大樣本研究及長(zhǎng)期隨訪。本試驗(yàn)中，有2 例患者用藥后出現(xiàn)了頭痛癥狀，占10.0%，但這2 例患者的頭痛癥狀都很輕微，未經(jīng)任何治療而自行好轉(zhuǎn)，且無(wú)其他嚴(yán)重副作用出現(xiàn)。已有研究表明，度普利尤單抗與安慰劑組相比，二者副作用的發(fā)生率相當(dāng)，且大部分都是短暫的輕度和輕度副作用[9]。溫廣東等[10]研究指出，度普利尤單抗治療組的主要副作用是結(jié)膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛；度普利尤單抗治療的患者中，注射部位局部反應(yīng)的發(fā)生率是10% 左右。目前的研究還沒有發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用度普利尤單抗后的其他實(shí)驗(yàn)室安全指標(biāo)、生命體征、心電圖等方面出現(xiàn)明顯異常。Deleuran 等在一項(xiàng)多中心的開放性研究中表明，度普利尤單抗每周給藥300mg，有些病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)76 周的跟蹤，發(fā)現(xiàn)此藥副作用的發(fā)生率與之前的許多報(bào)道相似。本研究的局限性是，中重度老年特應(yīng)性皮炎病例數(shù)較少，且原治療方案的降級(jí)并不一致，因此，關(guān)于度普利尤單抗對(duì)中重度老年特應(yīng)性皮炎的長(zhǎng)期療效還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)還需長(zhǎng)期跟蹤了解炎癥指標(biāo)的變化，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。另外，本研究中患者的治療時(shí)間較短，且有一定的偏差，這均需通過(guò)后期的研究進(jìn)一步完善。

綜上所述，中重度老年特應(yīng)性皮炎患者使用度普利尤單抗治療，可有效控制和減輕臨床癥狀，改善生存質(zhì)量，且用藥相對(duì)安全。