瘦素及其相關(guān)炎癥因子在急性肺損傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中的臨床應(yīng)用

胡華斌，譚佳平，劉國棟，陳 元，歐陽美芳，郭焱雄

（郴州市第一人民醫(yī)院急診科，湖南 郴州 423000）

急性肺損傷（ALI）是指由非心源性的各種致病因素導(dǎo)致多種炎癥因子及效應(yīng)細(xì)胞共同參與的，引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺泡及肺間質(zhì)水腫，進(jìn)而出現(xiàn)急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭的一種肺部疾病[1]。嚴(yán)重的ALI 被稱為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。ALI/ARDS 是臨床上常見的急危重癥，發(fā)病率逐年升高，致死率居高不下，高達(dá)25% ～30%[2]。瘦素（Leptin）是一種功能多樣、多靶器官的激素，其中一項(xiàng)重要功能是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫功能。研究表明，膿毒癥時(shí)不僅各種炎癥因子水平升高，瘦素水平也明顯升高[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)獲得性肺炎患者血清瘦素的水平升高，病情好轉(zhuǎn)后降低，揭示瘦素可作為社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)之一[4]。但關(guān)于瘦素與ALI 之間關(guān)系的研究較少。本文將通過檢測ALI 患者血清瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)水平，探討瘦素及其相關(guān)炎癥因子在ALI 嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2019 年6 月就診于郴州市第一人民醫(yī)院南院急診科的ALI 患者94 例作為試驗(yàn)組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18 歲；2）病情符合2006 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的ALI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重的心功能障礙性疾病；2）使用免疫抑制劑治療；3）合并艾滋病、自身免疫性疾病等免疫缺陷病；4）合并惡性腫瘤；5）臨床資料收集不全。其中有男性55 例，女性39 例，平均年齡（61.61±9.39）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（22.52±2.35）。另選取同期體檢的肺功能正常者47例作為對照組，該組患者無心腦血管疾病、自身免疫性疾病及重癥感染等疾病。其中有男性28 例，女性19 例，平均年齡（63.89±8.01）歲，平均BMI（22.64±2.05）。兩組研究對象的性別、年齡、BMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

采集兩組研究對象的外周靜脈血5 mL，室溫靜置20 ～30 min，放入離心機(jī)中以3000 轉(zhuǎn)/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min，吸取上清液并存放于-80℃的冰箱中保存待檢。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定上清液中瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。

1.3 肺損傷嚴(yán)重程度及患者預(yù)后評估

根據(jù)氧合指數(shù)評估肺損傷的嚴(yán)重程度，并根據(jù)評估結(jié)果將試驗(yàn)組患者分為ALI 組及ARDS 組。在試驗(yàn)組患者入院24 h 內(nèi)，完成急性生理與慢性健康評分表（APACHE- Ⅱ）評分。預(yù)后評估：以患者入院接受治療為起點(diǎn)，觀察并記錄其具體狀況，以28 d 為追蹤時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)轉(zhuǎn)歸情況分為死亡、未愈、治愈三種預(yù)后結(jié)局。

1.4 觀察指標(biāo)

比較試驗(yàn)組、對照組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。比較試驗(yàn)組中不同程度肺損傷（ALI 組、ARDS 組）患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平。分析血清瘦素水平與肺損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系。分析血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI患者預(yù)后的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以% 表示，行χ2檢驗(yàn)；雙變量相關(guān)分析方差齊時(shí)應(yīng)用Pearson 檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)應(yīng)用Spearman 檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組、試驗(yàn)組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6水平的對比

與對照組相比，試驗(yàn)組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對照組、試驗(yàn)組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

表1 對照組、試驗(yàn)組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

注：*與對照組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）對照組（n=47） 3.65±0.23 28.41±2.97 86.79±16.16 8.47±1.36試驗(yàn)組（n=94） 31.15±4.97* 52.56±10.29* 607.64±59.25* 47.77±11.89*

2.2 試驗(yàn)組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比

根據(jù)試驗(yàn)組病情的嚴(yán)重程度，將其分為ALI 組與ARDS 組，其中ALI 組59 例，ARDS 組35 例。與ALI 組相比，ARDS 組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 試驗(yàn)組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

表2 試驗(yàn)組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

注：*與ALI 組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/ml） NF-κB（pg/ml） IL-6（ng/L）ALI 組（n=59） 28.23±2.46 46.11±5.72 572.67±35.46 39.58±1.49 ARDS 組（n=35） 36.07±4.18* 63.43±6.35* 666.60±41.89* 61.62±8.26*

2.3 血清瘦素水平與肺損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系

ALI 組、ARDS 組平均的APACHE- Ⅱ評分分別為（12.41±3.72）分、（21.20±5.63）分；對ALI 組及ARDS 組血清瘦素水平與APACHE- Ⅱ評分進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，兩組血清瘦素水平與APACHE- Ⅱ評分均呈正相關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

表3 血清瘦素水平與肺損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系（± s）

表3 血清瘦素水平與肺損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系（± s）

組別 瘦素（μg/L） APACHE-Ⅱ評分 r 值 P 值A(chǔ)LI 組（n=59） 28.23±2.46 12.41±3.72 0.777 ＜0.001 ARDS 組（n=35） 36.07±4.18 21.20±5.63 0.811 ＜0.001

2.4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預(yù)后的關(guān)系

根據(jù)試驗(yàn)組的預(yù)后情況，將其分為治愈組、未愈組和死亡組，其中治愈組44 例，未愈組25 例，死亡組25 例；死亡組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明顯高于未愈組，而未愈組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明顯高于治愈組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預(yù)后的關(guān)系（± s）

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預(yù)后的關(guān)系（± s）

注：*與治愈組比較，P ＜0.05；#與未愈組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）治愈組（n=44） 28.07±3.24 45.94±7.64 567.48±42.26 42.01±8.21未愈組（n=25） 32.15±4.23* 56.66±8.77* 627.31±43.49* 51.62±11.80*死亡組（n=25） 35.58±4.48*# 60.10±8.49*# 658.67±49.363*# 54.05±13.04*

3 討論

ALI 是臨床上常見的危重癥之一，致死率高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。在ALI 的發(fā)病過程中，細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)占有重要地位。為評估ALI 的嚴(yán)重程度及判斷患者的預(yù)后，本研究提出檢測瘦素及其相關(guān)炎癥因子在ALI 患者中的表達(dá)，以期為臨床上更好地治療ALI/ARDS 提供依據(jù)。ALI 和ARDS 的核心病理機(jī)制是炎癥反應(yīng)的失衡加重了上皮或內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的水腫液進(jìn)入肺泡，而瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 均是參與ALI/ARDS 發(fā)病的炎癥細(xì)胞。瘦素作為一種全身性細(xì)胞因子，在急性應(yīng)激中對機(jī)體起到保護(hù)作用，能夠改善內(nèi)環(huán)境紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素作為組織中免疫功能的調(diào)節(jié)因子，與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)過程[6]。瘦素對機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)過程的影響呈現(xiàn)雙向性。一些研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠激活炎癥反應(yīng)，并在慢性炎癥中促進(jìn)炎癥的發(fā)生[7-8]。TNF-α 被認(rèn)為是引起ALI 最重要的細(xì)胞前炎性因子之一，其來源于巨噬細(xì)胞，是多種細(xì)胞分泌IL-6 的強(qiáng)誘導(dǎo)物[9]，也是一種多功能促炎因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素及一氧化氮，還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，使微循環(huán)中的白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的微循環(huán)障礙。NF-kB 是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其廣泛存在于人體細(xì)胞中，NF-kB 一旦活化，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體釋放大量的促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)[10]。IL-6是在炎癥的刺激下由各種細(xì)胞釋放，可介導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)，刺激肝細(xì)胞合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的主要細(xì)胞因子。由于IL-6 能較為可靠地反映肺組織局部損傷的程度，因此可將其作為肺部疾病治療效果評估的一個(gè)較為客觀、有效的指標(biāo)。有研究認(rèn)為，內(nèi)源性IL-6不僅是一個(gè)單純的致炎因子，也可能具有抗炎細(xì)胞因子的作用，是一種具有復(fù)合功能的細(xì)胞因子。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高（P＜0.05）；與ALI組相比，ARDS 組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平均更高（P＜0.05）；肺損傷患者血清瘦素水平與APACHE-Ⅱ評分均呈正相關(guān)（P＜0.05）；死亡組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明顯高于未愈組（P＜0.05），而未愈組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明顯高于治愈組（P＜0.05）?？梢姡珹LI 患者血清瘦素及相關(guān)炎癥因子的水平明顯升高，且隨著肺損傷的加重，血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的表達(dá)水平會(huì)明顯增高。此外，還能根據(jù)血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平判斷ALI 患者的預(yù)后，血清瘦素及其相關(guān)炎癥因子水平越低則ALI 患者的預(yù)后越好。這與Jacobsson 等[11]的研究結(jié)果相符。該學(xué)者認(rèn)為，血液中瘦素水平的增加可能是導(dǎo)致急性炎癥和膿毒癥患者存活率提升及炎癥減輕的原因之一[11]。但也有研究顯示，感染組患者血清瘦素的水平低于對照組，與IL-6 等炎癥因子呈負(fù)相關(guān)[12]。

綜上所述，瘦素及其相關(guān)炎癥因子可作為ALI 嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)，并可用來判斷ALI 患者的預(yù)后。