血清脂聯(lián)素、攝食抑制因子-1水平與妊娠糖尿病患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

趙曉麗，田兆華，邵志萍

(鄭州人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450002)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠常見合并癥之一，在北美患病率約14.3%[1]，在我國(guó)患病率約17.5%[2]，且全球患病率仍處于逐年遞增的趨勢(shì)。目前，國(guó)內(nèi)外GDM管理現(xiàn)狀均不樂(lè)觀，主要體現(xiàn)在引發(fā)孕婦、胎兒及新生兒不良事件方面，導(dǎo)致流產(chǎn)率增加30%，羊水過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫等風(fēng)險(xiǎn)均不同程度增加，現(xiàn)已成為不良妊娠結(jié)局發(fā)生的主要原因之一[3]。GDM發(fā)生于妊娠中期，該階段拮抗胰島素物質(zhì)不斷增多，導(dǎo)致胰島素敏感性隨孕周的延長(zhǎng)而降低。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種脂肪細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及能量代謝，對(duì)于降低胰島素抵抗具有一定意義[4]。目前已有研究表明，APN水平降低與GDM胰島素抵抗程度有關(guān)，對(duì)GDM患者胰島素敏感性及糖控制程度造成一定影響[5]。攝食抑制因子(nesfatin，NSF)-1是一種脂肪細(xì)胞因子，在抑制食欲的同時(shí)，能夠激活能量代謝信號(hào)通路，參與能量和糖脂代謝[6]。研究指出，在GDM病理機(jī)制中，NSF-1異常表達(dá)影響GMD患者胰島素敏感性[7]?；谏鲜霰尘埃狙芯客茰y(cè)APN、NSF-1均能影響胰島素敏感性，導(dǎo)致GDM病情進(jìn)展，影響妊娠結(jié)局。本研究分析血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結(jié)局的關(guān)系及血清APN、NSF-1在GDM患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象研究對(duì)象來(lái)源于鄭州人民醫(yī)院2019年2月至2021年1月收治的200例GDM患者，患者及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)GDM符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中診斷依據(jù)；(2)初診初治的GDM；(3)單胎妊娠；(4)確診時(shí)超聲檢查胎心正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診為糖耐量受損，或有糖尿病史；(2)有習(xí)慣性流產(chǎn)史；(3)近1個(gè)月服用影響糖脂代謝藥物；(4)合并其他妊娠并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、異位妊娠等；(5)合并家族遺傳疾??；(6)合并婦科惡性腫瘤；(7)合并子宮、卵巢器質(zhì)性病變。

1.2 研究方法

1.2.1妊娠結(jié)局評(píng)估 200例患者在確診后均隨訪至分娩，孕婦不良結(jié)局定義為發(fā)生流產(chǎn)、羊水過(guò)多、妊娠期高血壓疾病等不良事件；胎兒、新生兒不良結(jié)局定義為發(fā)生早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth was restricted，F(xiàn)GR)、新生兒呼吸窘迫等不良事件。

1.2.2檢測(cè)指標(biāo) 對(duì)200例患者進(jìn)行血液檢查，檢測(cè)項(xiàng)目包括血糖[空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2-hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)]，性激素[雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)]，APN、NSF-1。其中FBG、2 h PG、HbA1c為全血檢測(cè)；APN、NSF-1、E2、LH、P為血清檢測(cè)，離心速率為3 500 r·min-1，離心10 min，離心半徑10 cm，試劑盒均購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司。

1.3 資料收集統(tǒng)計(jì)患者一般臨床資料，包括年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、確診時(shí)孕周、孕次、生育史(初產(chǎn)婦/經(jīng)產(chǎn)婦)、糖尿病家族史。

2 結(jié)果

2.1 GDM患者妊娠結(jié)局納入的200例GDM患者中孕婦不良事件發(fā)生24例，包括流產(chǎn)10例、羊水過(guò)多14例；胎兒、新生兒不良事件發(fā)生38例，包括早產(chǎn)30例、FGR 2例、新生兒呼吸窘迫6例。共計(jì)發(fā)生62例，不良妊娠結(jié)局占31.00%(62/200)。

2.2 GDM患者一般資料GDM不同妊娠結(jié)局患者一般資料之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 GDM患者一般資料比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不良妊娠結(jié)局患者FBG、2 h PG、HbA1c及血清NSF-1表達(dá)均高于良好妊娠結(jié)局患者，APN表達(dá)低于良好結(jié)局患者(P<0.05)。見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結(jié)局的關(guān)系以GDM患者妊娠結(jié)局作為因變量，根據(jù)表1、表2結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入作為自變量，采用logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清APN低表達(dá)、NSF-1高表達(dá)與GDM患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結(jié)局的關(guān)系

2.5 血清APN、NSF-1預(yù)測(cè)GDM患者妊娠結(jié)局以GDM患者妊娠結(jié)局作為狀態(tài)變量，以血清APN、NSF-1作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，血清APN、NSF-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者妊娠結(jié)局的AUC分別為0.782、0.785、0.850，均有良好的預(yù)測(cè)效能。見表4。

表4 血清APN、NSF-1及聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者妊娠結(jié)局

3 討論

德國(guó)一項(xiàng)真實(shí)數(shù)據(jù)顯示，在接受胰島素干預(yù)的1 426例GDM患者中，母嬰不良事件發(fā)生率仍高達(dá)27.36%[8]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)近15年來(lái)GDM患病率呈上升趨勢(shì)，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率約33.63%[9]。本研究中，200例GDM患者，隨訪期間共31.00%發(fā)生不良妊娠結(jié)局，研究數(shù)據(jù)均證實(shí)GDM患者妊娠結(jié)局較差。為進(jìn)一步改善GDM患者妊娠結(jié)局，探究與其妊娠結(jié)局有關(guān)的指標(biāo)具有重要意義。

APN是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種激素蛋白，自1995年APN在小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，被證實(shí)具有調(diào)節(jié)能量代謝及糖脂代謝等作用。APN的基因多態(tài)性能夠影響脂質(zhì)分布、血糖代謝，被認(rèn)為具有調(diào)節(jié)代謝、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，是最為重要的脂肪保護(hù)因子[10]。迄今為止，APN已被證實(shí)與GDM有關(guān)，其中Atarod等[11]研究指出，APN在GDM患者中處于低水平狀態(tài)，認(rèn)為APN缺失是GDM患病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。陳霏等[12]研究中，GDM患者血清APN表達(dá)均下調(diào)，尤其在發(fā)生胎兒窘迫患者中下調(diào)更明顯，認(rèn)為APN表達(dá)降低導(dǎo)致GDM胰島素抵抗加重，增加胎兒窘迫風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，不良妊娠結(jié)局患者血清APN表達(dá)普遍低于良好妊娠結(jié)局患者，進(jìn)一步分析得出，血清APN低表達(dá)與GDM患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)。

APN影響GDM妊娠結(jié)局可能與以下機(jī)制有關(guān)：APN通過(guò)其受體APN1增強(qiáng)對(duì)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的調(diào)節(jié)作用，AMPK能夠促進(jìn)糖脂分解代謝，對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用；APN通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK活性，促進(jìn)體內(nèi)葡萄糖攝取并抑制糖原合成，使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量減少，胰島素敏感性增加；APN與其受體結(jié)合后能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6，而IL-6可通過(guò)激活相關(guān)細(xì)胞因子提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[13]。

NSF-1是2006年發(fā)現(xiàn)的一種丘腦攝食調(diào)節(jié)肽，在神經(jīng)系統(tǒng)中，NSF-1廣泛分布在下丘腦、腦干等部位，在外周組織中，APN在胰腺及胃黏膜等組織中均有表達(dá)，對(duì)食欲和能量代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[14]。在關(guān)于GDM的研究中，NSF-1被發(fā)現(xiàn)與胰島素抵抗及糖代謝有關(guān)，NSF-1可抑制攝食，促進(jìn)葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌[15]。早期一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外周注射NSF-1可增加胰島素分泌及促進(jìn)葡萄糖吸收[16]。上述研究均證實(shí)NSF-1能夠減輕胰島素抵抗，改善糖代謝。NSF-1目前通過(guò)以下作用機(jī)制參與GDM胰島素抵抗及糖代謝：NSF-1通過(guò)作用于胰島β細(xì)胞中激酶A和磷脂酶A2的鈣通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗；NSF-1通過(guò)促進(jìn)胰島素受體與其底物相結(jié)合，激活蛋白酶、腺苷酶等酶相關(guān)信號(hào)通路，提高外周和肝臟對(duì)胰島素的敏感性，提高外周靶器官對(duì)葡萄糖的利用率，起到減輕胰島素抵抗、促進(jìn)糖代謝的作用[17]。

而目前諸多研究數(shù)據(jù)均表明，NSF-1在GDM表達(dá)患者中上調(diào)，與GDM患者胰島素抵抗呈正相關(guān)[18-19]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在不良妊娠結(jié)局患者中，血清NSF-1表達(dá)升高。研究數(shù)據(jù)均與NSF-1的作用相悖。相關(guān)研究給出解釋為：胰島素抵抗及糖代謝異常導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌處于應(yīng)激狀態(tài)，反饋性促進(jìn)NSF-1分泌，致使NSF-1代償性升高，以此參與控制GDM病情進(jìn)展[20]。本研究中l(wèi)ogistic回歸分析結(jié)果顯示，血清NSF-1高表達(dá)與GDM患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)。綜合證實(shí)，血清NSF-1高表達(dá)能夠增加GDM患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

本研究最后通過(guò)繪制ROC曲線驗(yàn)證血清APN、NSF-1對(duì)GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示血清APN、NSF-1均可預(yù)測(cè)GDM患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最高。臨床實(shí)踐中可考慮將血清APN、NSF-1作為GDM患者的潛在治療靶點(diǎn)，通過(guò)改善血清APN、NSF-1，減輕胰島素抵抗，促進(jìn)糖代謝，以延緩GDM病情進(jìn)展，降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，血清APN低表達(dá)、NSF-1高表達(dá)均可增加GDM患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合檢測(cè)血清APN、NSF-1能夠提高GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能。