血清尿酸水平對胃癌術(shù)后輔助化療患者預(yù)后的影響

屈先敏，李婭，徐峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，東亞地區(qū)胃癌的發(fā)病率及病死率高于全球其他地區(qū)[1]。一系列化療藥物和分子靶向藥物，如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶及注射用曲妥珠單抗等[2]雖提高了胃癌患者的臨床治療效果，但仍有25%～48%患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響患者的長期生存[3-4]。TNM分期(tumor node metastasis classification，TNM)是目前通用的腫瘤分期系統(tǒng)[5]，對于Ⅱ期和Ⅲ期胃癌，由于TNM分期系統(tǒng)中僅包含pT和pN分期，即使分期相同，預(yù)后也存在較大差異[6]。故需要臨床研究，找尋有效的預(yù)后標(biāo)志物，以更好地評估預(yù)后、指導(dǎo)治療。血清尿酸(serum uric acid，SUA)具有抗氧化和促氧化雙重作用[7]。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，SUA水平與腫瘤的發(fā)病率及病死率相關(guān)[8-14]。有研究發(fā)現(xiàn)SUA可以濃度依賴性抑制尿苷單磷酸合成酶(uridine-5-monophosphate synthase，UMPS)，抑制5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣姿崦撗醴蜞奏ず塑?fluoro-deoxyuridine monophosphate，F(xiàn)dUMP)，從而降低腫瘤細(xì)胞對5-FU的敏感性。在臨床治療中，以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一直是胃癌患者的治療支柱[15-16]，SUA水平是否影響5-FU的抗腫瘤作用，對預(yù)后產(chǎn)生影響，目前尚不清楚。本研究回顧性分析了107例胃癌根治性術(shù)后應(yīng)用5-FU為基礎(chǔ)輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者的臨床病理學(xué)資料，分析輔助化療開始時SUA水平對胃癌患者預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象以鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年11月至2016年11月收治的107例根治性手術(shù)后應(yīng)用5-FU為基礎(chǔ)輔助化療的胃癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床病理診斷為胃癌；TNM分期為Ⅱ期或Ⅲ期；胃癌根治性手術(shù)后；術(shù)后接受5-FU或其衍生物為基礎(chǔ)的輔助化療；臨床數(shù)據(jù)完整；腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：高尿酸血癥；痛風(fēng)；TNM分期為Ⅰ期或Ⅳ期胃癌；合并其他惡性腫瘤；不完全隨訪及資料不完整。

1.2 資料收集及分組方法回顧性收集患者年齡、性別、TNM分期(AJCC第8版)、手術(shù)方式、輔助化療方案、腫瘤標(biāo)志物、SUA、肌酐等臨床資料。記錄患者的診療方案及總生存期(overall survival，OS)。OS是指患者確診至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪時間，以月為單位。隨訪截止至2021年11月30日。根據(jù)患者SUA水平將其分為3組：SUA<229.0 μmol·L-1納入A組，229.0≤SUA≤282.3 μmol·L-1納入B組，SUA>282.3 μmol·L-1納入C組。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征總結(jié)依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，納入107例術(shù)后被診斷為胃癌的患者作為研究對象，其中男75例，女32例；發(fā)病年齡>55歲者66例(61.7%)；病理分期Ⅱ期46例(43.0%)，Ⅲ期61例(57.0%)；11.2%的患者存在脈管浸潤，20.6%的患者存在神經(jīng)浸潤；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者占62.6%；38.5%患者h(yuǎn)er-2陽性。所有患者均接受根治性手術(shù)及輔助化療，55例患者接受開腹手術(shù)，余患者接受腹腔鏡手術(shù)；78例(72.9%)患者術(shù)后完成足療程化療，29例(27.1%)患者未完成。92例(86.0%)患者接受SOX方案化療，15例(14.0%)患者接受FOLFOX方案化療。

2.2 患者臨床和病理學(xué)特征比較3組患者的性別、血清肌酐水平、病理分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 胃癌患者臨床資料一般資料

表1(續(xù))

2.3 SUA對Ⅱ期和Ⅲ期胃癌根治性術(shù)后應(yīng)用以5-Fu為基礎(chǔ)輔助化療患者生存的影響

2.3.13組總體生存分析 對107例患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果如下。45例患者死亡，1、3、5 a生存率分別為91.5%(98/107)、73.8%(79/107)、57.9%(62/107)；A、B、C組的1 a OS分別為 97.2% 、 94.4% 、 82.9%，3 a OS分別為 66.7%、 80.6%、65.7%，5 a OS分別為44.4%、77.8%、51.4%；3組患者術(shù)后生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.141，P=0.028)，C組的OS短于B組(χ2=4.748，P=0.029)，A組的OS短于B組(χ2=6.628，P=0.01)。見圖1A。

2.3.2病理分期的亞組分析 結(jié)果顯示(圖1B、1C)，3組病理分期Ⅱ期患者術(shù)后生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.473，P=0.290)。3組病理分期Ⅲ期患者術(shù)后生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.941，P=0.003)。C組的OS短于B組(χ2=9.761，P=0.002)，A組的OS短于B組(χ2=4.284，P=0.038)。A、B、C組患者1 a OS分別為95.8%、91.3%、57.1%，3 a OS分別為66.7%、73.9%、28.6%，5 a OS分別為37.5%、73.9%、21.4%。

2.3.3根據(jù)是否足療程化療進(jìn)行亞組分析 根據(jù)2022年CSCO指南，將入組的107例患者按照是否完成足療程術(shù)后輔助化療分為足療程組和不足療程組。足療程組中，3組患者術(shù)后生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.765，P=0.034)，其中A組的OS短于B組(χ2=6.577，P=0.010)，C組的OS短于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.649，P=0.104)。3組患者1 a OS均為100%，3 a OS分別為74.1%、 88.0%、80.8%，5 a OS分別是48.1%、84.0%、61.5% 。不足療程組中，3組患者術(shù)后生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.919，P=0.085)。見圖1D、1E。

2.4 SUA是Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者的預(yù)后因素多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果顯示，年齡>55歲、正常SUA水平(229 μmol·L-1≤尿酸≤282.3 μmol·L-1)、無神經(jīng)侵犯、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低CA199水平、足療程化療和分期較早是OS較長的預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。

表2 胃癌患者OS的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析

3 討論

SUA是攝入或內(nèi)源性鳥嘌呤和腺嘌呤的代謝物，通過腎和腸排泄[17]。SUA與腫瘤發(fā)病率、病死率相關(guān)，以往研究針對SUA與各種腫瘤的預(yù)后關(guān)系有著不同的觀點(diǎn)。SUA在腫瘤生物學(xué)中的作用復(fù)雜，具有抗氧化和促氧化雙重作用機(jī)制[7]。一些臨床研究表明SUA水平可作為不同類型腫瘤的預(yù)后因素[12-13]。但也有許多研究表明，SUA水平升高促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，與腫瘤發(fā)病率和病死率升高相關(guān)[8-11,14]。1項(xiàng)meta分析結(jié)果表明高SUA水平與消化系統(tǒng)腫瘤患病風(fēng)險相關(guān)，SUA水平升高與消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率及病死率升高相關(guān)[18]。那么，在根治性手術(shù)后應(yīng)用5-FU為基礎(chǔ)輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者中，SUA水平是否與OS相關(guān)，值得研究。

本研究根據(jù)SUA水平將107例胃癌患者分為A、B、C組。3組胃癌患者中男性占比較高，這與世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)相符[1]。分析3組的OS，結(jié)果表明SUA水平可以作為OS評估的預(yù)后生物標(biāo)志物，A、C組的OS短于B組。根據(jù)病理分期，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，結(jié)果證實(shí)在Ⅲ期胃癌患者中，正常SUA水平是OS延長的獨(dú)立預(yù)后因素。這可能與尿酸具有抗氧化和促氧化雙重作用有關(guān)。SUA≤282.3 μmol·L-1時可能作為抗氧化劑，發(fā)揮抗氧化作用，抑制腫瘤生長，延長OS。而當(dāng)SUA>282.3 μmol·L-1，其抗氧化能力就有了局限性，與氧化劑反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量親脂自由基超過了其抗氧化作用[7,19]，導(dǎo)致 SUA 成為促氧化和促炎因子，縮短OS，影響了抗腫瘤藥物的療效[15]。

根據(jù)2022年CSCO指南，可切除胃癌術(shù)后輔助化療適應(yīng)證為：D2根治術(shù)且未接受術(shù)前治療的術(shù)后病理分期Ⅱ期及Ⅲ期進(jìn)展期胃癌患者。對于Ⅱ期患者，推薦方案為S-1單藥(口服至術(shù)后1 a)或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑。對于Ⅲ期患者，推薦SOX輔助化療方案或XELOX方案。

作為Ⅱ期和Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助化療方案的基礎(chǔ)用藥，5-FU進(jìn)入細(xì)胞后，直接或間接轉(zhuǎn)化為氟尿苷一磷酸(5-fluorouridine monophosphate，F(xiàn)UMP)。FUMP被磷酸化為氟尿苷二磷酸，氟尿苷二磷酸被核糖核酸還原酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物氟脫氧尿苷三磷酸或氟脫氧尿苷二磷酸，才能發(fā)揮生物學(xué)作用。5-FU通過抑制胸苷酸合成酶干擾必要的生物合成活性，或?qū)⑵浯x物結(jié)合到RNA和DNA中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性[17]。盡管5-FU有許多優(yōu)點(diǎn)，但由于化療后產(chǎn)生耐藥性，其臨床應(yīng)用受到了限制?？ㄅ嗨麨I等前藥的開發(fā)改善了5-FU因口服吸收差而受到的限制。此外，F(xiàn)OLFOX (葉酸，5-FU和奧沙利鉑)和FOLFIRI(葉酸， 5-FU 和伊立替康)證明了聯(lián)合化療提高了5-FU的抗癌效果。結(jié)合不同機(jī)制的化療可以克服腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，減少耐藥的產(chǎn)生。然而，由于細(xì)胞對化療有耐藥性，總體有效率仍低于50%[20]。機(jī)體對5-FU產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一是TS的表達(dá)增加，TS是代謝物FdUMP的主要靶標(biāo)[17,21]，可作為5-FU活性的關(guān)鍵預(yù)測因子。UMPS作為將5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)镕UMP的關(guān)鍵酶，抑制其活性或降低表達(dá)可能成為5-FU耐藥的另一機(jī)制[22-23]。SUA可以濃度依賴性抑制UMPS，抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)镕dUMP，從而降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物5-FU的敏感性[15]。本研究對107例在根治性手術(shù)后應(yīng)用5-FU為基礎(chǔ)輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同SUA水平的患者接受以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療后，生存曲線存在差異，C組的OS短于B組。然后根據(jù)化療是否足療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在足療程化療患者中，C組的OS短于B組。這與Cantor等[15]在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的SUA濃度依賴性降低化療藥物5-FU的抗腫瘤作用這一結(jié)果一致。

綜上所述，SUA水平是影響胃癌患者預(yù)后的因素之一。SUA水平對胃癌根治性切除術(shù)后以5-FU為基礎(chǔ)輔助化療患者生存的影響與胃癌的病理TNM分期密切相關(guān)，其影響可能僅限于胃癌的中晚期階段。本研究結(jié)果可能有助于更準(zhǔn)確地識別高?；颊撸贫▊€體化治療方案，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。同時SUA檢測便捷，有望成為一種快速、經(jīng)濟(jì)有效和無創(chuàng)的腫瘤預(yù)后評估標(biāo)志物。本研究存在以下局限：本研究為單中心研究，仍需多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果；患者化療方案的選擇不同也可能會影響胃癌術(shù)后腫瘤是否復(fù)發(fā)與患者的生存時間，尚需進(jìn)一步分析。