急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病危險因素研究進(jìn)展

張師勉, 曾憲容

(1. 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 四川 成都, 610054; 2. 四川省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 四川 成都, 610072)

急性一氧化碳中毒(ACOP)可導(dǎo)致大腦及其他器官缺氧損傷,其已成為世界范圍內(nèi)中毒和致死的主要原因之一[1]。急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(DEACMP)發(fā)生于急性一氧化碳中毒后2～60 d的“假愈期”后,主要表現(xiàn)為精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、錐體系及錐體外系損害、意識障礙及二便障礙等神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀[2]。DEACMP不僅影響患者生活質(zhì)量,也增加了其家庭及社會的負(fù)擔(dān),因此,避免DEACMP的發(fā)生至關(guān)重要。由ACOP進(jìn)展為DEACMP有相應(yīng)危險因素,目前國內(nèi)外對DEACMP發(fā)生相關(guān)危險因素進(jìn)行了廣泛的研究,現(xiàn)對其進(jìn)行總結(jié)。

1 臨床特征

1.1 年齡

研究[3-4]表明年齡越大,發(fā)生遲發(fā)性腦病風(fēng)險越高,其預(yù)后也越差。可能原因為: ① 隨著年齡增長,患者高血壓病、冠心病等心腦血管疾病風(fēng)險升高,動脈粥樣硬化風(fēng)險也升高,腦血管舒縮功能減弱及中樞系統(tǒng)功能出現(xiàn)退化, ACOP后脫髓鞘發(fā)生更迅速且修復(fù)更慢[5]。② 隨著年齡升高,血液黏滯度升高,更易形成微血栓[6]。但研究[7-8]提示, DEACMP的發(fā)生與年齡無明顯相關(guān)性,這與樣本量及相應(yīng)樣本的選擇有相關(guān)性。因此,醫(yī)師對于高齡患者更應(yīng)警惕遲發(fā)性腦病的發(fā)生,應(yīng)早期積極采取相應(yīng)預(yù)防措施。

1.2 中毒方式

ACOP分為職業(yè)性中毒和非職業(yè)性中毒,其中非職業(yè)性中毒率遠(yuǎn)高于職業(yè)性中毒。職業(yè)性中毒主要因為工業(yè)煤氣泄露,非職業(yè)性中毒的方式主要有燃煤取暖、家庭煤氣泄露、燃煤熱水器洗澡、煤炭燃燒相關(guān)餐飲原因等,多為含碳化合物的不全燃燒。研究[9]提示,取暖所致含碳化合物不全燃燒引起的ACOP更易引發(fā)DEACMP, 這或許與CO接觸時間及環(huán)境中CO濃度相關(guān)。因此,注意環(huán)境通風(fēng)和改善冬季取暖方式或可有效減少DEACMP的發(fā)生。

1.3 CO接觸時間及昏迷時間

研究[10]表明, CO接觸時間越長,暴露結(jié)束后昏迷時間越長, DEACMP風(fēng)險越大,好轉(zhuǎn)率越低。格拉斯哥昏迷量表(GCS)從睜眼反應(yīng)、語言動作以及肢體運(yùn)動共3方面對顱腦損害患者進(jìn)行評估,多用于ACOP患者的昏迷程度評估,研究[11-12]表明, GCS評分為預(yù)測DEACMP的獨(dú)立影響因素, GCS評分每低1分,發(fā)生DEACMP的風(fēng)險增加1.4倍,而昏迷時間越長,患者預(yù)后也越差。因此,盡早脫離中毒環(huán)境及早期實施救治措施對改善患者預(yù)后有重要意義。

1.4 合并癥

合并有高血壓、糖尿病、冠心病及腦血管病的ACOP患者發(fā)生DEACMP風(fēng)險更高,主要原因為該類患者顱內(nèi)動脈多有動脈粥樣硬化,在此基礎(chǔ)上發(fā)生ACOP則腦組織更易發(fā)生缺血、缺氧,腦組織功能恢復(fù)更慢,從而增加DEACMP的發(fā)生風(fēng)險[13]。因此,早期對相關(guān)合并癥進(jìn)行治療及預(yù)防能降低DEACMP的發(fā)生風(fēng)險。

2 生物標(biāo)志物

2.1 心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)

H-FABP多存在于心室肌細(xì)胞中,可作為急性心肌梗死早期血清標(biāo)志物[14]。ACOP時,機(jī)體處于缺氧狀態(tài), H-FABP可轉(zhuǎn)移細(xì)胞內(nèi)脂肪酸,并從細(xì)胞內(nèi)釋放入血,從而減輕脂質(zhì)過氧化及氧自由基對腦組織的損傷作用,其在發(fā)病后20 min開始增加, 4～8 h達(dá)到高峰, 12～24 h內(nèi)恢復(fù)正常[15]。研究[16]表明, H-FABP水平越高, ACOP患者病情越重,發(fā)生DEACMP風(fēng)險越高。

2.2 C反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP為一種在肝臟中產(chǎn)生并由白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的急性期蛋白,能激活補(bǔ)體,加強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬作用,并在炎癥的4～6 h內(nèi)增加,此后每8 h加倍,并在36～50 h達(dá)到峰值。ACOP患者細(xì)胞損傷可致巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞激活,釋放大量細(xì)胞因子,從而刺激肝細(xì)胞合成并釋放CRP, 從而加重腦組織缺氧程度,可用于預(yù)測ACOP急性腦損傷[17]。ACOP程度越重, CRP水平越高,患者越易發(fā)生DEACMP[18]。

2.3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)

NSE特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元中, ACOP時可損傷血-腦屏障,神經(jīng)細(xì)胞軸突受損時,可大量釋放入血[19]。研究[20]提示, NSE可作為DEACMP的早期預(yù)測因子。

2.4 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)

NLR是白細(xì)胞分型中的一種亞型,其比值越高,表示炎癥反應(yīng)越劇烈,可用于早期預(yù)測卒中的發(fā)生,并可用于卒中預(yù)后的判斷[21]。ACOP可致機(jī)體缺氧而使腦組織中的淋巴細(xì)胞浸潤、中性粒細(xì)胞凝集,而其中淋巴細(xì)胞下降可減輕免疫反應(yīng),中性粒細(xì)釋放氧自由基、促炎細(xì)胞因子和趨化因子、活性氧介質(zhì),從而引起腦損傷。NLR是ACOP的獨(dú)立影響因素,可用于預(yù)測DEACMP的發(fā)生[22]。

2.5 血清外泌體微小RNA(miRNA)

血清外泌體miRNA是一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA, miR-21可減少機(jī)體缺血缺氧的應(yīng)激反應(yīng)[23]。ACOP可引起氧化應(yīng)激反應(yīng),造成神經(jīng)細(xì)胞損傷, miR-124可參與氧化因子合成酶生成,減少活性氧生成[24]。研究[25]提示,血清外泌體miR-21及miR-124表達(dá)越低,則發(fā)生DEACMP的可能性越高。

2.6 血清可溶性致癌因子2(sST2)

致癌因子2(ST2)為IL-1受體超家族成員,由跨膜受體ST2(ST2L)和sST2組成, sST2在內(nèi)皮層受到破壞時釋放入血, sST2是IL-33的誘餌受體,當(dāng)在免疫應(yīng)答和炎性刺激時, sST2和IL-33特異性結(jié)合,進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)[26]。研究[27]表明, ACMP患者血清sST2水平顯著升高; 中毒程度越重的患者,其血清sST2水平越高,發(fā)生DEACMP的風(fēng)險越大,其是DEACMP的獨(dú)立危險因素,其原因為sST2高表達(dá)能進(jìn)一步抑制ST2L/IL-33, 并加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),進(jìn)而增加ACMP患者發(fā)生DEACMP的風(fēng)險。

2.7 神經(jīng)導(dǎo)向因子1(Netrin-1)

Netrin-1是一種調(diào)節(jié)血管生成和神經(jīng)元細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損區(qū)域遷移的蛋白質(zhì),參與調(diào)節(jié)血腦屏障,具有抗炎作用,可抑制神經(jīng)元細(xì)胞。目前有研究[28]提示, Netrin-1可作為缺血性卒中、出血性卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的預(yù)測標(biāo)志物。研究[29]提示,血清Netrin-1為預(yù)測DEACMP的重要指標(biāo),其中血清Netrin-1水平低于432 pg/mL的患者比血清Netrin-1水平較高的患者發(fā)生DEACMP的風(fēng)險高8倍,血清Netrin-1預(yù)測DEACMP發(fā)生的敏感性和特異性分別為68.5%和86.0%。

2.8 基因

全基因組關(guān)聯(lián)研究[30]表明, DEACMP的發(fā)生與基因相關(guān)。研究[31]提示, rs2071419多態(tài)性的等位基因C、rs3213434多態(tài)性的等位基因T以及單倍型GGTTTC和CCTTTC可能是ACMP發(fā)展為DEACMP的危險因素。研究提示,基于共顯性、顯性和超顯性遺傳模型,MBP基因rs921336/T多態(tài)性與DEACMP風(fēng)險增加相關(guān)?；诠诧@性、顯性和超顯性遺傳模型,MBP基因rs76452994/G多態(tài)性與女性DEACMP風(fēng)險增加相關(guān)[32]。另有研究[33]提示rs1944294(CDH2)多態(tài)性在共顯性和顯性模型和rs2513796(CDH17)在共顯性,顯性和超顯性模型與DEACMP的風(fēng)險增加。此外, rs1944294(CDH2)多態(tài)性的T等位基因可能是DEACMP的危險因素。因此,早期基因檢測篩選DEACMP易發(fā)人群,并進(jìn)行積極干預(yù)可減少其發(fā)生。

3 輔助檢查

3.1 頭顱MRI及頭顱CT

ACOP時,細(xì)胞膜鈉鉀ATP酶損傷,細(xì)胞內(nèi)Na+聚集,水分子大量進(jìn)入細(xì)胞而使細(xì)胞腫脹。彌散加權(quán)成像(DWI)可用于檢測早期細(xì)胞水中毒,表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)可在微觀層面反映不同水分子的運(yùn)動, ACOP后8.7 d, DWI可于蒼白球、胼胝體、小腦和周圍白質(zhì)中顯示高信號影。研究[34]表明, DEACMP患者ADC值越低,發(fā)生腦損傷越重。蒼白球是ACOP最常見的損傷部位,研究[35-36]表明ACOP急性期頭顱MRI檢測出蒼白球低密度影的患者更易發(fā)生DEACMP。DWI和彌散張量成像(DTI)的理論基礎(chǔ)是基于高斯模型,而DKI的理論基礎(chǔ)是基于非高斯模型。DKI在DTI成像公式的基礎(chǔ)上增加了四階張量校正項,彌補(bǔ)了二階張量的不足,而DKI作為DTI技術(shù)的延伸和發(fā)展,在評價腦灰質(zhì)和白色結(jié)構(gòu)變化方面比DTI更具有敏感性和特異性。ACOP時,DKI可用于評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后[37]。對于行頭顱MRI有限制的患者,綜合CT評分也可用于評估DEACMP的發(fā)生[38]。

3.2 腦電圖(EEG)

ACOP患者可因缺血、缺氧而致大腦皮層及皮層下?lián)p害, EEG可反映其損傷程度,其α波可反映早期腦功能減退, θ、δ波可表示腦組織的廣泛損害,而ACOP患者EEG以θ、δ波為主,α波節(jié)律消失,中重度EEG改變可預(yù)測DEACMP的發(fā)生[39-40]。EEG衍生參數(shù)腦電雙頻指數(shù)(BIS)多用于反映患者意識狀態(tài),其數(shù)值越大,提示意識功能狀態(tài)越好[41]。研究[42]提示, BIS指數(shù)與CO中毒程度相關(guān),可提示DEACMP發(fā)生風(fēng)險。因此,早期納入EEG檢查可評估患者病情嚴(yán)重程度,并可對其預(yù)后有初步判斷。

4 治療方式

4.1 高壓氧治療

高壓氧是目前臨床上對ACOP的首要治療方式,高壓氧治療在密閉環(huán)境中迅速提升機(jī)體氧分壓,使CO與血紅和蛋白解離,增加氧彌散,降低血液黏滯度,減少對機(jī)體損傷[43]。而高壓氧開始治療時間、治療壓力、治療時長、治療次數(shù)與DEACMP的發(fā)生相關(guān)。高壓氧開始治療時間尚無統(tǒng)一,目前報道[44]提示, 12 h以內(nèi)進(jìn)行高壓氧治療療效更好,而6 h以內(nèi)實施急性超早期高壓氧治療,對患者癥狀和認(rèn)知功能的改善效果優(yōu)于6 h以上治療,因此開通急診高壓氧治療綠色通道或?qū)⒂兄匾饬x。在相同開始治療時間下,高壓氧治療療程越長,越能改善患者認(rèn)知功能。高壓氧治療次數(shù)也受患者依從性影響,在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)定治療次數(shù)內(nèi),治療次數(shù)越少的患者,即依從性較差的患者易發(fā)生DEACMP[45]。高壓氧治療壓力尚無統(tǒng)一,有研究[46]表明壓力越高, DEACMP發(fā)生率越低,而有研究[47]提示2.3 ATA以上的長期高壓氧療,可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)受阻,引起DEACMP。因此,對于早期CO中毒患者應(yīng)綜合評估高壓氧治療的方式。

4.2 早期激素治療

早期激素治療可減少DEACMP的發(fā)生[48], 其相關(guān)機(jī)制為: ① CO中毒時,人體處于缺血、缺氧狀態(tài),經(jīng)過氧氣治療后,微循環(huán)得到了改善,體內(nèi)的氧氣也得到了補(bǔ)充。這時,由于缺血-再灌注的作用,大量的自由基被釋放到細(xì)胞膜上,細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化而使細(xì)胞損傷,而激素可減少花生四烯酸代謝及自由基釋放,從而防止神經(jīng)細(xì)胞膜損傷[49]。② 缺氧后腦細(xì)胞死亡的時間為6 min左右,而ACOP后的假愈期的時長超過腦細(xì)胞死亡時間,提示DEACMP的發(fā)生與細(xì)胞凋亡有關(guān),而有研究[50]表明,糖皮質(zhì)激素能抑制凋亡蛋白BNIP3表達(dá),調(diào)控Bcl-3和Casepase-3介導(dǎo)的凋亡通路,進(jìn)而抑制ACOP所致細(xì)胞凋亡。③ ACOP時,丙二醛修飾MBP而使巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及活化的小膠質(zhì)細(xì)胞攻擊變性的MBP,導(dǎo)致DEACMP發(fā)生[51]。相關(guān)研究[52]提示地塞米松可抑制MBP相關(guān)的免疫反應(yīng)。④ 外源性激素可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9活化,減輕腦細(xì)胞水腫[53]。ACOP后缺血、低氧可引起腦組織的水腫和壞死[54]。⑤ 激素可增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)的表達(dá)而抑制谷氨酸(GLUs)產(chǎn)生[55]。GLUs是大腦中重要的一類興奮性神經(jīng)遞質(zhì),其作用靶標(biāo)多為突觸后受體。研究[56]提示, CO可增加PC12細(xì)胞釋放GLUs及其NR2B蛋白表達(dá),從而進(jìn)一步引起Ca2+大量內(nèi)流造成細(xì)胞鈣超載,進(jìn)而引起細(xì)胞壞死或凋亡。⑥ 外源性激素能減少TNF-α的表達(dá),從而緩解機(jī)體的炎性損傷[57]。在ACOP過程中, TNF-α水平增高,使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附能力增強(qiáng),使內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附因子,使血管內(nèi)皮滲透性增高,從而導(dǎo)致組織損害; 其還能誘發(fā)花生四烯酸類代謝物的釋放,與脂質(zhì)過氧化和氧自由基的生成相關(guān),造成了組織細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害[58]。因此,早期激素治療或能減少DEACMP發(fā)生,但目前缺乏相關(guān)多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究,其應(yīng)用尚未在臨床普及。

4.3 亞低溫治療

亞低溫治療為一種將患者體溫控制于32～34 ℃的物理治療方法,有研究[59]提示亞低溫治療可有效降低DEACMP的發(fā)生率。可能機(jī)制為: ① 降低腦耗氧量,從而減輕缺血、缺氧損害; ② 降低血腦屏障通透性,從而減輕腦水腫; ③ 抑制腦組織內(nèi)源性毒性、阻止鈣超載、減少缺血再灌注損傷而減少腦損害; ④ 抑制炎癥反應(yīng),減輕神經(jīng)細(xì)胞損害[60]。因此,對嚴(yán)重ACOP患者積極采用亞低溫療法或可減少腦損害。

5 總 結(jié)

綜上所述, DEACMP的發(fā)生是多種危險因素作用的結(jié)果,臨床上早期對ACOP患者進(jìn)行一般資料、影像學(xué)檢查、血液學(xué)等相關(guān)檢查結(jié)果分析,并積極采取相應(yīng)的預(yù)防措施,可有效降低DEACMP的發(fā)生率。