消毒劑及其在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

楊思園,羅明鳳

(國(guó)藥集團(tuán)貴州血液制品有限公司,貴州 凱里 556011)

1 衛(wèi)生學(xué)角度的消毒劑定義的解讀

從衛(wèi)生管理的角度來(lái)看,一般將消毒的定義理解為殺滅或去除體外環(huán)境中除細(xì)菌芽孢外的病原微生物的過(guò)程,使其減少到不至于引起疾病的數(shù)量。這是一個(gè)定性的描述,倒不是說(shuō)消毒處理能夠有選擇性地消除微生物,強(qiáng)調(diào)了消毒的兩個(gè)側(cè)面:(1)消毒的對(duì)象是針對(duì)環(huán)境中的微生物,相應(yīng)的消毒劑的概念也是針對(duì)環(huán)境中微生物的控制水平而確定的。至于進(jìn)入生物體內(nèi)的微生物,消毒相關(guān)的概念至少是需要修正或者說(shuō)是不適用的。(2)關(guān)于消毒的描述是定性的,就是使得微生物的數(shù)量下降到不至于引起人或動(dòng)物的疾病,而不是說(shuō)能夠針對(duì)性地消毒那些能夠使人生病的微生物種類(lèi)。消毒的目的是消除和殺滅人體外環(huán)境中各種致病微生物、切斷流行途徑、控制傳染病傳播、防止人或動(dòng)物被微生物感染。

不論是以病原菌為傳染源的疾病還是以病毒為傳染源的疾病,其基本的控制措施都是消毒,消除環(huán)境中可能存在的病原體。試想一下,某病原體感染人體后,其結(jié)果不外乎:(1)病人將病原菌排出體外而康復(fù),排出體外的病原菌又重新作為環(huán)境微生物尋求新的感染對(duì)象;(2)病原菌的致病能力弱化,喪失了對(duì)病人致病的能力,然后與人體共同存在,也就不再被視為病原菌。所以,控制病原菌的所有措施的落腳點(diǎn)又都回歸到環(huán)境中微生物的控制與消除。

上述關(guān)于消毒劑的定義,是藥品生產(chǎn)的特定背景所不能直接沿襲使用的。雖然藥品生產(chǎn)過(guò)程中的消毒也是針對(duì)環(huán)境中的微生物,但是其處理的目的不是控制病原菌的傳播,而是確保藥品生產(chǎn)環(huán)境不會(huì)造成藥品的微生物限度超標(biāo),通過(guò)控制藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)、生產(chǎn)設(shè)備中可能潛藏的微生物負(fù)荷來(lái)達(dá)到減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物對(duì)藥品造成污染的目的。當(dāng)然其相應(yīng)的消毒劑選擇、控制指標(biāo)與消毒的參數(shù)控制也有所不同。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中消毒劑的使用,不僅關(guān)注其對(duì)于微生物的消除能力,也關(guān)注使用后消毒劑本身的殘留水平。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)為此制定了兩條規(guī)定,首先是為了避免微生物產(chǎn)生耐受性,生產(chǎn)環(huán)境用的消毒劑應(yīng)定期更換。第二是使用消毒劑后要檢測(cè)其殘留水平,確保不因?yàn)橄緞┑氖褂枚o正常的藥品生產(chǎn)帶來(lái)不良影響。與衛(wèi)生學(xué)的環(huán)境消毒劑使用的定義有所不同,衛(wèi)生學(xué)的消毒定義在消毒前的微生物數(shù)量總體比較大,而在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的消毒劑,因?yàn)樗幤飞a(chǎn)環(huán)境的持續(xù)受控,即便是在使用消毒劑前,環(huán)境中的微生物負(fù)荷通常需要控制在相當(dāng)?shù)偷乃?確保符合藥品生產(chǎn)環(huán)境微生物負(fù)荷監(jiān)控的要求,確保在消毒處理相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間后,環(huán)境中微生物自然增殖后仍然能夠滿(mǎn)足其不給藥品生產(chǎn)帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn)管理要求。在消毒前微生物負(fù)荷控制得比較低的這種特定情形下,一般的消毒劑是否能夠有效地發(fā)揮出其降低微生物負(fù)荷的能力水平,這才是藥品生產(chǎn)過(guò)程中選擇消毒劑的基本考慮。

2 消毒劑的選擇標(biāo)準(zhǔn)及其毒性

不同于抗生素,消毒劑的主要作用是將病原微生物消滅于人體之外,使得環(huán)境中的病原微生物喪失感染生物體的能力或者失去致病能力,切斷傳染病的傳播而達(dá)到控制傳染病的目的。消毒劑就是用于殺滅傳播媒介上病原微生物,使其達(dá)到無(wú)害化要求的制劑。按照其作用水平,消毒劑可分為滅菌劑、高效消毒劑、中效消毒劑、低效消毒劑。其中高效消毒劑可殺滅一切細(xì)菌繁殖體(含分枝桿菌)、病毒、真菌及其孢子,能達(dá)到較高水平消毒要求,如臭氧、甲基乙內(nèi)酰脲類(lèi)化合物、雙鏈季銨鹽。

通常所用的消毒劑,一般都是化學(xué)物質(zhì)類(lèi)消毒劑。目前國(guó)際上公認(rèn)的理想消毒劑標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容包括有[1]:(1)殺菌譜廣且作用快速,能夠?qū)ξ⑸飳W(xué)命名意義上的多種類(lèi)型的病原微生物發(fā)揮殺滅作用,甚至是同時(shí)對(duì)細(xì)菌和病毒有抑制或殺滅的作用;(2)消毒劑的性能穩(wěn)定,便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。不僅僅是在較高濃度下消毒劑的遠(yuǎn)距離長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)輸管理,也要求經(jīng)稀釋配制后在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)能保持穩(wěn)定,確保能夠有效地降低微生物的負(fù)荷水平;(3)無(wú)毒無(wú)味,無(wú)刺激,無(wú)致畸致癌、致突變作用。由于消毒劑對(duì)微生物的特定成分有破壞作用,使用過(guò)程中必然會(huì)直接或間接地與人體接觸,為了減少因?yàn)橄緞┦褂媒o人員帶來(lái)的傷害,理想的消毒劑對(duì)人和動(dòng)物來(lái)說(shuō),還需要沒(méi)有刺激性,不存在致畸或致癌的風(fēng)險(xiǎn);(4)消毒劑易溶于水,不著色,易去除,不污染環(huán)境。這一要求也考慮到使用后不會(huì)對(duì)環(huán)境或設(shè)備造成清潔方面的困難。一般消毒是清潔的后續(xù)操作,如果因?yàn)橄緞┑臍埩舳淖冊(cè)O(shè)備或環(huán)境的狀態(tài)或帶上了特定的顏色,那么必然需要再次清洗,也就失去了消毒的意義;(5)不易燃易爆,使用安全;(6)受有機(jī)物、酸堿和環(huán)境因素影響小。與性能穩(wěn)定的要求相對(duì)應(yīng),消毒性能不容易受環(huán)境或者酸堿度的影響,其使用效果更為保障;(7)作用濃度低,使用方便,價(jià)格低廉。如果消毒劑使用不當(dāng),不僅會(huì)造成消毒成本的增加,更嚴(yán)重的是可能導(dǎo)致消毒不徹底、消毒劑中毒、對(duì)環(huán)境的破壞等不良后果。因此,在使用消毒劑之前,必須對(duì)消毒劑有一個(gè)正確的認(rèn)識(shí)。

消毒劑因?yàn)槟軌蚴沟梦⑸锏哪承┏煞直黄茐亩チ烁腥灸芰蛑虏∧芰?比如溶氧的消毒劑成分也能對(duì)人體的某些成分起破壞的作用。因此,消毒劑本身一般也是有一定毒性的,使用不當(dāng)會(huì)對(duì)人和環(huán)境造成傷害,這一點(diǎn)尤其要關(guān)注。如含氯消毒劑的負(fù)面影響至少有:(1)消毒過(guò)程中形成的有機(jī)氯化物,即使是在低濃度下也會(huì)造成健康影響,還可能產(chǎn)生二惡英等有害物質(zhì),對(duì)環(huán)境和生物影響很大;(2)消毒過(guò)程中可能在環(huán)境中生成有機(jī)氯化物而具致癌、致突變等作用;(3)含氯消毒劑對(duì)廢水或污水的消毒可能會(huì)使水體中有機(jī)氯含量提高,環(huán)境危害較大。因此應(yīng)盡量避免使用含氯消毒劑,盡量選擇環(huán)保型的消毒劑如雙氧水。

3 消毒劑在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用與管理建議

一般情況下可采用空氣流通和勤洗手等方法來(lái)阻斷病毒及病原菌的傳播。作為家庭、一般的生活場(chǎng)景來(lái)講不提倡大量使用消毒劑,在家中出現(xiàn)病人的情況下,才有必要進(jìn)行空氣、衣物、餐具等消毒。藥品生產(chǎn)過(guò)程強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)要素管理的持續(xù)受控,既然各要素持續(xù)受控,也就沒(méi)有必要過(guò)度使用消毒之類(lèi)的措施來(lái)控制微生物,所以藥品生產(chǎn)的消毒管理,其實(shí)質(zhì)是強(qiáng)化對(duì)環(huán)境中微生物負(fù)荷的監(jiān)控,確保其持續(xù)受控。從這種意義上看,消毒劑的使用是藥品生產(chǎn)中控制微生物負(fù)荷的不得已的選擇措施,而不是首選措施。關(guān)于這個(gè)方面的解讀,可以從以下3個(gè)方面來(lái)進(jìn)行。

(1)藥品生產(chǎn)過(guò)程要求生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)每個(gè)工序都進(jìn)行微生物負(fù)荷的控制。也就是說(shuō),藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物負(fù)荷的控制這一原則性要求,不是某一個(gè)工序所特有的要求,更確切地說(shuō),不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的特殊要求,在整個(gè)藥品生命周期中從原輔材料的核準(zhǔn)進(jìn)廠驗(yàn)收到藥品生產(chǎn)結(jié)束后的產(chǎn)品出廠直到移交到用戶(hù)手中,都應(yīng)嚴(yán)格控制可能的微生物污染。在這期間,確保藥品是合格未被污染是藥品上市許可持有人的義務(wù)要求。反過(guò)來(lái),可以說(shuō),任何一個(gè)環(huán)節(jié)的微生物超標(biāo)都是對(duì)市場(chǎng)上用戶(hù)的褻瀆,是對(duì)藥品質(zhì)量嚴(yán)重的不負(fù)責(zé)任。

要維護(hù)藥品生產(chǎn)環(huán)境,首先是對(duì)維持車(chē)間潔凈度的凈化空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行消毒處理,其次是采取各種措施對(duì)進(jìn)入車(chē)間的人員、設(shè)備等進(jìn)行消毒或滅菌處理[2]。消毒主要是利用物理或者化學(xué)的消毒劑對(duì)藥品生產(chǎn)空間進(jìn)行的各種消毒處理,在生產(chǎn)前后對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、清潔用具進(jìn)行必要的清潔消毒處理。如采用氣體過(guò)氧化氫對(duì)傳遞窗、隔離器等的消毒處理。

不過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的某些環(huán)節(jié),因?yàn)樗幤烦煞只蚰承┎考幱诒┞?或者可能暴露)在環(huán)境中的狀態(tài)?？紤]到因?yàn)槲锪媳┞抖斐傻奈⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)更大一些,所以在這些工序中更需要關(guān)注其投入藥品生產(chǎn)使用之前的環(huán)境、設(shè)備、工器具的微生物負(fù)荷情況,也就是其使用前的消毒處理。極低微生物負(fù)荷狀態(tài)的維持。

(2)藥品生產(chǎn)是特殊的產(chǎn)品生產(chǎn),要求不能隨意添加成分的,包括非蓄意的添加成分。原則上要求在藥品生產(chǎn)過(guò)程(包含消毒之類(lèi)的輔助過(guò)程)中使用的添加成分要能夠有效地去除,提供詳實(shí)的有效去除添加成分的工藝數(shù)據(jù)。不論是出于什么樣的考慮,在生產(chǎn)過(guò)程中使用了特殊的成分,也就需要驗(yàn)證其被后續(xù)工藝清除的情況。所以消毒劑的使用,不能單純考慮其降低微生物負(fù)荷的能力,還需要考慮產(chǎn)品生產(chǎn)的耐受程度,消毒劑的殘留水平的檢測(cè)與控制能力。再者,消毒劑的消毒清除能力比較有限,所以從易于工藝控制的角度來(lái)看,不被藥品生產(chǎn)管理所接受。

(3)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物控制主要依賴(lài)于微生物負(fù)荷的監(jiān)控,而不是純粹自然狀態(tài)下的消毒處理,也不是衛(wèi)生學(xué)角度的對(duì)微生物進(jìn)行消毒處理以使其不再具備感染能力的處理。只要有微生物存活,即便是存活概率再低,也容易滋生耐藥菌株。一旦出現(xiàn)耐藥菌株,其消毒就會(huì)更加地麻煩。因此,GMP規(guī)范明確要求使用消毒劑的同時(shí),也要關(guān)注耐藥菌株的形成情況,避免形成耐藥菌株,要求企業(yè)能夠有效地監(jiān)測(cè)環(huán)境微生物并鑒定監(jiān)測(cè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的微生物。

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中必須使用消毒劑進(jìn)行消毒時(shí),還應(yīng)注意以下幾點(diǎn):

(1)在正常的情況下都應(yīng)使用稀釋后的消毒劑來(lái)進(jìn)行消毒處理。濃度高不一定起作用,有可能反而使殺菌效果下降。比如75%的乙醇是常用的消毒劑,如果使用95%乙醇做消毒劑,其主要功效就不再是消毒了。當(dāng)然,如果加入95%的乙醇后,其最終的乙醇濃度維持在75%左右,也能很好地維持消毒效果。但畢竟不再是95%乙醇的概念了。

(2)每種消毒劑都有本身的特性,使用時(shí)不要和其他產(chǎn)品混用或者同時(shí)使用,否則可能會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)生難以預(yù)料的化學(xué)反應(yīng)而對(duì)人造成傷害。當(dāng)然,發(fā)生化學(xué)反應(yīng)后,其消毒效果也必然就大打折扣了。

(3)根據(jù)待消毒對(duì)象及相應(yīng)的消毒方法來(lái)選擇合適的消毒劑。用于空氣、設(shè)備及物體表面、衣物、食品、環(huán)境等不同對(duì)象,消毒劑的種類(lèi)也有所不同。當(dāng)然有的消毒劑適用于多個(gè)場(chǎng)景的消毒處理。

(4)不指明可用于食品的消毒劑,不要用于食品消毒。而用于藥品中微生物消除的消毒劑與用于生產(chǎn)環(huán)境或生產(chǎn)設(shè)備消毒的消毒劑也應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分。

(5)對(duì)于微生物負(fù)荷控制嚴(yán)格的區(qū)域的消毒劑及消毒用具,都需要經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理合格后再投入使用。使用過(guò)程中應(yīng)避免消毒劑、消毒用具成為潛在的污染源,并且監(jiān)測(cè)消毒劑的微生物負(fù)荷。消毒結(jié)束后,需要檢測(cè)消毒劑的殘留,或者有效的消毒劑殘留檢測(cè)方法。在消毒措施可能出現(xiàn)偏差的情況下,開(kāi)展消毒劑殘留水平、消毒效果的重新檢測(cè)。造成消毒劑染菌的原因主要有:盛裝消毒劑的容器反復(fù)使用而使用前沒(méi)有清潔或者清潔不徹底或缺乏定期消毒處理而造成污染,使用后的消毒劑容器未及時(shí)加蓋使得消毒劑的有效成分揮發(fā)又易受到空氣污染;因消毒劑中的有機(jī)物質(zhì)或容器的塑料成分作用而變成非活性狀態(tài)．降低了消毒效力造成細(xì)菌得以成活;在反復(fù)使用的過(guò)程中,消毒劑更換不及時(shí)．用剩的消毒劑未倒出而反復(fù)添加;未用無(wú)菌水配制消毒劑或者配制操作不準(zhǔn)確。

在具體的消毒劑在藥品生產(chǎn)的應(yīng)用中,《上海市無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)消毒現(xiàn)狀與風(fēng)險(xiǎn)分析》[3]一文給出了如下的消毒劑使用的缺陷:部分無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)存在消毒劑產(chǎn)品種類(lèi)選擇不全面的問(wèn)題,無(wú)法覆蓋可能出現(xiàn)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn);消毒劑輪換措施不合理,未結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求和實(shí)際操作定制科學(xué)方案;消毒劑驗(yàn)證方案無(wú)法充分體現(xiàn)消毒劑的有效性和適用性。

消毒屬于衛(wèi)生學(xué)的概念,通常我們將消毒看作是這樣一個(gè)過(guò)程:去除體外環(huán)境中除細(xì)菌芽孢外的病原微生物的數(shù)量使其減少到不至于引起疾病的過(guò)程。這個(gè)概念不能直接套用在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的消毒管理。因?yàn)樗幤飞a(chǎn)中的消毒管理是作為一個(gè)輔助措施,并且因?yàn)樗幤飞a(chǎn)環(huán)境的持續(xù)受控,其微生物負(fù)荷不可能飆升到相當(dāng)高的數(shù)值。將使用消毒劑看作控制環(huán)境微生物負(fù)荷的輔助措施,在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中,不能奢求其能有過(guò)高的微生物控制效果,在確保生產(chǎn)環(huán)境的微生物負(fù)荷持續(xù)受控的前提下,尋求更有效地控制微生物負(fù)荷的工藝措施或工程技術(shù),是實(shí)現(xiàn)生命周期全過(guò)程控制微生物污染的根本辦法。