大麻二酚抑菌性作用的研究進(jìn)展

劉佳瑩,楊 帆,謝 洋

(黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院,哈爾濱 150000)

大麻二酚(CBD)藥用純度通常在98%以上,很少企業(yè)有能力做出高純度的CBD。從經(jīng)濟(jì)性來看,純度95%以上的食品級(jí)CBD售價(jià)為4～14美元/g,純度99.99%的醫(yī)用級(jí)CBD售價(jià)為100美元/g,故CBD純度提升會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。1976年,CBD就被報(bào)道具有抑菌性,而隨著抗生素的興起,CBD的抑菌性逐漸被忽視,但由于抗生素的抗藥性越來越強(qiáng),將CBD與抗生素聯(lián)合給藥的研究逐漸成為熱點(diǎn)。

1 抑菌藥物及其作用

抗菌藥是具有殺菌或抑菌活性的藥物,包括抗生素、磺胺、咪唑、硝基咪唑、喹諾酮及其他化學(xué)合成藥等[1],通過培養(yǎng)細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物得到某種產(chǎn)物,或通過化學(xué)半合成生成相同或類似物質(zhì),也可進(jìn)行化學(xué)全合成。1929年,英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明[2]偶然觀察到肉的營(yíng)養(yǎng)湯中溶解了細(xì)菌,發(fā)現(xiàn)青霉素抑制了金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)及繁殖。1940年,flory、chain等[3]首次提取出純青霉素。青霉素在1942年被臨床使用,隨著青霉素的出現(xiàn),合成抗生素及抗菌劑的發(fā)明與應(yīng)用慢慢成熟。人類使用合成抗生素及抗菌素治療各種嚴(yán)重的感染性細(xì)菌疾病,而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在很大程度上依賴于細(xì)菌感染的預(yù)防及治療[4]。

各類抗菌劑如下:青霉素的化學(xué)特征是存在一個(gè)四元雜環(huán),即β-內(nèi)酰胺環(huán),與五元噻唑環(huán)融合在一起。頭孢菌素是另一類含β-內(nèi)酰胺環(huán)及六元二氫噻嗪環(huán)的化合物[5],具有有效性、無毒性。β-內(nèi)酰胺類是歷史上使用最廣泛、最成功的抗生素之一。氨基糖苷類抗生素常用于治療細(xì)菌感染[6]。這些抗菌劑通過抑制細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白的合成及改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性來發(fā)揮殺菌作用[7]。氟喹諾酮于1967年被報(bào)道,對(duì)革蘭氏陰性菌[8]引起的尿路感染具有良好的臨床治療效果,主要通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶來抑制DNA的合成,具有抑菌及殺菌作用[8]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是12～16碳環(huán)抗生素的總稱。紅霉素是最常用的一種,一天內(nèi)就可達(dá)到有效的抗菌效果。四環(huán)素、葉酸途徑抑制劑、氯霉素、糖肽類等抗菌藥物也廣泛應(yīng)用于臨床[9]。

2 CBD的作用機(jī)制

2.1 抑菌作用

CBD是一種很好的植物抑菌劑,對(duì)鏈格孢屬、彎孢霉屬等致病菌有明顯作用。Van等宣布CBD具有抗菌活性[10],研究表明,CBD對(duì)革蘭氏陽(yáng)性葡萄球菌及鏈球菌的最低抑菌濃度小于5 μg/mL。實(shí)驗(yàn)表明,CBD對(duì)6種耐甲西林金黃色葡萄球菌有很強(qiáng)的抗菌活性,MIC均在0.5～2 μg/mL[11]。CBD對(duì)部分革蘭氏陰性細(xì)菌具有選擇性抗菌活性,包括高度耐藥的淋病奈瑟病原體球菌,這種球菌會(huì)引起泌尿生殖系統(tǒng)化膿性感染,且對(duì)抗菌藥不敏感[12]。細(xì)菌釋放膜囊泡影響多種生物過程,包括細(xì)胞解毒、細(xì)胞代謝物輸出、細(xì)胞間通信等。Blaskovich等[13]研究表明,CBD對(duì)陰性細(xì)菌有選擇性作用,如淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌及嗜肺軍團(tuán)菌。這些細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致傳染性淋病、致命腦膜炎、呼吸道感染(如支氣管炎及肺炎)及軍團(tuán)病。Blaskovich通過熒光金黃色葡萄球菌(RN42200)大分子合成實(shí)驗(yàn)表明,CBD不會(huì)引起抗藥性,能夠迅速破壞細(xì)菌細(xì)胞膜,但具體成分是否涉及特定的分子靶點(diǎn)尚不清楚。為了更直接地應(yīng)用CBD的抗菌活性,臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始,作為一種局部治療鼻前庭金黃色葡萄球菌定植的待選化合物,是為了減少手術(shù)期間金黃色葡萄球菌感染及行鼻前庭拭子采樣時(shí)引發(fā)的細(xì)菌感染。CBD對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌EMRSA-15、EMRSA-16及耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌SA-1199B具有抗菌活性,最小抑制劑濃度范圍為0.5～2 μg/mL。Feldman等[14]研究表明,CBD在多個(gè)層面上具有抗真菌作用,可改變菌類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、厚度及多糖 (EPS) 產(chǎn)量,將基因合成的EPS向下調(diào)節(jié),行使細(xì)胞膜上的所有行為模式。南丹麥大學(xué)的研究人員認(rèn)為[15],CBD能夠提高抗生素殺死細(xì)菌的效果,作為輔助化合物可提高抗生素的效果。將CBD與抗生素桿菌肽一起服用,抗生素的增強(qiáng)效果比單獨(dú)使用抗生素治療更強(qiáng)。在CBD的幫助下,所需的抗生素會(huì)更少。研究表明[16],CBD可與抗生素桿菌肽及金黃色葡萄球菌共同作用。金黃色葡萄球菌是一種廣泛分布的食源性細(xì)菌,最適合的生長(zhǎng)溫度是37 ℃,會(huì)引起皮膚感染、肺炎、心臟瓣膜及骨骼感染。CBD與桿菌肽并用,有助于金黃色葡萄球菌的降解,細(xì)菌無法正常增殖。CBD的結(jié)合可使細(xì)菌膜不穩(wěn)定,細(xì)菌內(nèi)重要基因數(shù)量減少。而細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生抗藥性的主要原因是過度使用抗生素,因此這種組合有助于解決此問題。關(guān)于CBD抗菌性能的研究表明[17],1 μmol大麻油平均減少73%大腸桿菌的外膜囊腫產(chǎn)量。CBD通過改變膜胞組成來提高抗生素的效果,但CBD油僅對(duì)特定種類的細(xì)菌有效。給金黃色葡萄球菌注射等量的CBD油對(duì)膜囊泡幾乎沒有影響。實(shí)際上,金黃色葡萄球菌是革蘭氏陰性細(xì)菌的一種,革蘭氏陰性細(xì)菌比革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌釋放更多的膜囊泡。革蘭氏陽(yáng)性的細(xì)菌對(duì)抗生素反應(yīng)更加敏感,表明CBD可以與特定的抗生素結(jié)合,選擇性地靶向攻擊細(xì)菌,降低細(xì)菌的耐藥性?？股啬退幮缘耐{越來越大,故開發(fā)新的CBD抗菌輔助劑是必要的。Stahl等[18]比較了大麻素與市面上口腔護(hù)理產(chǎn)品的有效性,發(fā)現(xiàn)CBD對(duì)減少牙菌斑更有效。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[19]具有抗生素耐藥性,而CBD具有很強(qiáng)的抗菌效果,可協(xié)同增強(qiáng)桿菌肽 (BAC) 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生抑制作用,使其降低64倍[20]。吳淇等[21]設(shè)計(jì)并合成了保留CBD骨架的12種目標(biāo)化合物,對(duì)CBD及其抗氧化、抗菌活性進(jìn)行對(duì)照研究,探討了其結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響。結(jié)果表明,合成化合物中酚類氫氧化物的存在可能是CBD類似物質(zhì)抗氧化及抑菌的必要條件。三羥基結(jié)構(gòu)CBD類似體對(duì)細(xì)菌的抑菌活性很好,最低抑菌濃度在100 μg/mL以下。

CBD因其抗氧化特性及抑菌作用在體外被用作抗菌藥物,通過抑制外膜囊泡的出現(xiàn)來破壞細(xì)菌防御。高極性CBD可增加經(jīng)皮給藥率,抑制上皮細(xì)胞增殖[22]。牛皮癬的特點(diǎn)是表皮角化細(xì)胞過度增殖,故可將CBD用于治療牛皮癬[23]。CBD還能有效控制細(xì)胞增殖及分化,有可能成為皮膚病治療[24]的先導(dǎo)化合物。劉娟等[25]以LPS誘導(dǎo)的HaCat細(xì)胞及RAW264.7細(xì)胞為炎癥模型,采用抑菌環(huán)及抑菌率等實(shí)驗(yàn)方法,檢測(cè)CBD的抑制作用。結(jié)果表明,抑制率為99%,而p.acnes濃度為80 μmol/L,故CBD具有良好的抑菌效果。

2.2 其他醫(yī)療用途

CBD有助于緩解焦慮情緒。人體有內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS),可控制食欲、記憶、情緒行為及對(duì)疼痛的感知。CBD對(duì)焦慮、失眠及睡眠障礙、關(guān)節(jié)疼痛及炎癥等有效,可通過影響ECS受體活動(dòng),減少炎癥及神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用,從而減輕慢性疼痛[26]。CBD具有抗炎作用,毒性低,沒有神經(jīng)毒性?？诜娠@著減輕坐骨神經(jīng)疼痛及炎癥。CBD還具有保護(hù)神經(jīng)的作用,對(duì)癲癇有抑制效果,可降低癲癇發(fā)作頻率,其主要通過抑制癌細(xì)胞的附加價(jià)值并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來治療癌癥,對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病及前列腺癌也有療效。對(duì)早期糖尿病患者可通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平來控制干擾素的產(chǎn)生,起到調(diào)節(jié)代謝及免疫作用[27]。CBD能夠保護(hù)血管,應(yīng)對(duì)缺血性肝損傷及慢性酒精中毒引起的肝損傷,在口腔保健中也有一定的作用。CBD能作用于人體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),幫助緩解炎癥,促進(jìn)牙周組織愈合,預(yù)防牙齦炎、牙周炎、黏膜炎等常見口腔炎癥[28]。隨著年齡的增長(zhǎng),人體很容易出現(xiàn)一些肌肉勞損或關(guān)節(jié)疼痛問題,特別是對(duì)于久坐的人,其腰椎、頸椎容易出現(xiàn)問題,CBD可充分滲入皮下,而內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛等功能,CBD具有抑痘、抗炎舒緩、促進(jìn)水油平衡的特性[29]。其他熱門的CBD產(chǎn)品還有CBD咖啡、CBD空氣凈化器等。CBD逐漸被社會(huì)接受,故開發(fā)CBD藥品或其他附加值產(chǎn)品將成為新趨勢(shì)。

3 結(jié)束語

CBD是治病良藥,具有對(duì)抗炎癥、殺菌、止痛、抗焦慮、抗精神病、抗氧化、提高并改善學(xué)習(xí)及記憶、神經(jīng)保護(hù)、降低腸道運(yùn)動(dòng)等功效,可用于治療厭食癥、艾滋病、癲癇、多發(fā)性動(dòng)脈硬化、帕金森病、預(yù)防心肌梗死、抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及抑制性激素分泌等。因其重要、稀缺且成本低廉,在國(guó)際市場(chǎng)上價(jià)格高昂。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)有相關(guān)終端產(chǎn)品(藥品、保健品)在市場(chǎng)銷售。我國(guó)CBD行業(yè)正處于發(fā)展期,CBD對(duì)多種細(xì)菌具有抑制作用,作用機(jī)制表現(xiàn)出多樣性,但確切的抑菌性作用機(jī)制尚未完全闡明,希望本研究能夠?yàn)镃BD抑菌性機(jī)制的研究提供新思路。