2021歐洲Graves眼病臨床管理指南解讀

廖洪斐 熊超 王耀華

作者單位：南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼眶病眼腫瘤眼外傷科，南昌 330046

Graves眼?。℅raves' orbitopathy，GO）也稱為甲狀腺眼?。═hyroid eye disease，TED）或甲狀腺相關(guān)性眼?。═hyroid associated ophthalmopathy，TAO），是Graves?。℅raves' disease，GD）的主要甲狀腺外表現(xiàn)。目前GO的發(fā)病率為男性0.54～0.90例/10萬/年，女性2.67～3.30例/10萬/年[1]。GO嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，中重度和極重度GO是當(dāng)前治療的難題，現(xiàn)有的藥物并不能對所有患者產(chǎn)生效果。自2016年歐洲甲狀腺協(xié)會（ETA）/歐洲GO專家組（EUGOGO）GO管理指南[2]推出后，有關(guān)新型生物制劑治療中重度活動期GO的隨機臨床試驗（RCT）研究相繼發(fā)表。這促使委員會致力于對GO管理指南進行更新，EUGOGO于2021 年7 月發(fā)布了新版GO臨床管理指南[3]。為方便廣大臨床醫(yī)師理解和把握最新的GO治療建議，現(xiàn)將該指南解讀如下。

1 病情評估

GO的治療方案制定主要基于GO的炎癥活動情況、病情嚴(yán)重程度以及病程時間[2]，對于病程超過18個月的GO患者，抗炎或免疫抑制治療效果明顯較差。

1.1 GO的分級和分期

2021版指南繼續(xù)沿用2016版指南的分級及分期原則。按照臨床嚴(yán)重程度分級（見表1），將GO分為輕度、中重度和極重度（視力威脅型）。臨床活動性分期也仍然沿用臨床活動性評分（Clinical activity score，CAS）進行評估，分為活動期和非活動期。2021版指南在原CAS評分（7項指標(biāo)）的基礎(chǔ)上增加了3項來評估復(fù)診患者的進展情況（見表2）。初檢患者癥狀條數(shù)≥3/7或第1次就診后總癥狀條數(shù)>4/10為活動期。其中第9項眼球運動指標(biāo)在CAS評分中通常是指使用視野計進行評估。

表1.GO臨床嚴(yán)重程度分級

表2.2021版指南GO臨床活動性評分

1.2 轉(zhuǎn)診策略

專業(yè)的病情評估和個性化的治療建議對患者的治療效果和疾病預(yù)后尤為重要。因此，建議基層醫(yī)師、全科醫(yī)師、全科內(nèi)科醫(yī)師和?？漆t(yī)師需要將可疑GO患者以及GO高風(fēng)險人群（輕度活動期GO、吸煙者、嚴(yán)重的或不穩(wěn)定的甲狀腺機能亢進、血清促甲狀腺激素受體抗體水平高者）[2]轉(zhuǎn)診至可同時提供內(nèi)分泌和眼科治療的甲狀腺相關(guān)性眼病中心。

1.3 治療效果評估

2021版指南推薦采用患者自我報告（Patient reported outcome，PRO）和臨床醫(yī)師報告（Clinician reported outcome，CRO）相結(jié)合的方式來評估治療效果。生活質(zhì)量評分（GO-QoL問卷）是首選的PRO[4]。對于中重度活動期GO，建議使用近期修訂的綜合指標(biāo)[5]進行CRO的評估（見表3）。如單眼的特征改善≥2個而另一只眼沒有惡化表現(xiàn)，被認(rèn)為是治療的積極反應(yīng)。惡化的定義是出現(xiàn)DON或修訂的綜合指標(biāo)的4個組成部分中至少有2個出現(xiàn)惡化。評估時間應(yīng)在最后一次治療干預(yù)后的3個月[4]，6個月后也可再次評估。

表3.中重度活動期GO綜合指標(biāo)

2 一般治療及預(yù)防措施

2.1 控制危險因素

當(dāng)患者懷疑有GD時，應(yīng)盡力消除危險因素以防止GO的發(fā)生和進展。2021版指南在原有的2項危險因素，即甲狀腺功能異常及吸煙的基礎(chǔ)上，新增了放射性碘和高膽固醇這2項危險因素。

2.1.1 控制甲狀腺功能 甲狀腺功能的亢進和減退都會對GO造成負面影響。

2.1.2 吸煙 所有GD患者，不論發(fā)生GO與否均應(yīng)該敦促其戒煙，并避免接觸二手煙[1,6]。

2.1.3 放射性碘 放射性碘治療會增加GO新發(fā)和進展的風(fēng)險，因此需給予預(yù)防性口服糖皮質(zhì)激素。預(yù)防方案：大劑量（有GO進展風(fēng)險或新發(fā)生GO風(fēng)險）：每日口服強的松0.3～0.5 mg/kg，逐漸減量，3個月后停藥[7]；小劑量：每日口服強的松0.1～0.2 mg/kg，逐漸減量，6 周后停藥[8]。有進展或新發(fā)風(fēng)險GO患者包括吸煙者、嚴(yán)重或不穩(wěn)定甲亢及高血清TSHR-Ab的患者。

2.1.4 高膽固醇 高膽固醇血癥是GO的一個新發(fā)現(xiàn)的潛在危險因素[9]。高膽固醇血癥與GO的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[10]。且有證據(jù)表明他汀類藥物的使用與GO風(fēng)險的降低有關(guān)[11]，建議GO患者通過飲食控制或者他汀類藥物控制高膽固醇血癥。

2.2 局部治療

無論是否合并GO，干眼和眼表炎癥普遍存在于GD患者中[12]。在局部治療方面，新指南與2016版共識推薦內(nèi)容類似：所有GO患者推薦全程使用人工淚液，夜間加用眼用凝膠或軟膏，嚴(yán)重角膜暴露（特別是Bell征陰性）的患者可進行眼部包扎或配戴濕房鏡。

3 GO的眼科治療

3.1 輕度GO的治療

輕度GO在局部治療和控制危險因素的基礎(chǔ)上，定期隨訪觀察即可。建議輕度患者進行6個月療程的補硒，因為在缺硒地區(qū)的輕度GO患者補充硒劑可以改善眼部癥狀和生活質(zhì)量。生活質(zhì)量明顯受影響的輕度GO患者，可采取免疫抑制治療或康復(fù)性手術(shù)進行干預(yù)。2021版指南有關(guān)輕度GO的治療策略見表4。

表4.2021版指南關(guān)于輕度GO的治療策略

3.2 中重度活動期GO的治療

中重度活動期GO患者治療的初期目標(biāo)是：①縮短疾病的活動期病程；②改善患者的主觀和客觀眼部癥狀。通常GO發(fā)病后1 年內(nèi)及早接受治療的效果較好。治療方案的選擇和制定需要考慮多種因素，并與患者做充分的溝通，使其知曉不同治療方案的目的、益處和風(fēng)險，最終共同制定個性化的治療方案。

3.2.1 中重度活動期GO的一線治療 2021版指南對于中重度活動期GO的治療，在使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的基礎(chǔ)上更改為聯(lián)合口服霉酚酸鈉治療。指南推薦方案：對于大多數(shù)中重度活動期GO患者，建議將靜脈滴注甲潑尼龍12周內(nèi)4.5 g的中度累積劑量與口服霉酚酸鈉（0.72 g/d）聯(lián)合用藥24周作為一線治療。霉酚酸酯（1 g的霉酚酸酯相當(dāng)于0.72 g的鈉制劑）可替代腸溶霉酚酸鈉。而對于中重度活動期中病情嚴(yán)重（包括持續(xù)性或不穩(wěn)定性復(fù)視、嚴(yán)重軟組織受累）的GO患者，建議靜脈采用較高累積劑量的甲基強的松龍（12周內(nèi)累積劑量7.5 g）單藥治療作為替代一線治療方案。見圖1。

圖1.中重度活動期GO的一般推薦和一線治療方法

3.2.1.1 糖皮質(zhì)激素 每個周期（12周）靜脈注射糖皮質(zhì)激素的累積劑量不應(yīng)超過8.0 g。GO禁用靜脈糖皮質(zhì)激素的情況包括：嚴(yán)重感染、近期病毒性肝炎、明顯肝功能障礙、嚴(yán)重心血管疾病并發(fā)癥、未控制的高血壓、未控制的糖尿病等?？诜瞧べ|(zhì)激素起始量1 mg/kg或60 mg/d起始，1周后逐漸減量，每周減5～10 mg，4～6個月后停藥。臨床醫(yī)師應(yīng)監(jiān)測患者使用糖皮質(zhì)激素治療后的藥物不良反應(yīng)和不良事件，當(dāng)弊端大于益處時，應(yīng)考慮停藥。當(dāng)全身糖皮質(zhì)激素絕對禁用時，可使用曲安奈德進行局部結(jié)膜下注射[13]（注射1～3次，間隔3周，每次20 mg）或眼周注射[14]（每周4次，每次20 mg，持續(xù)4周）。

3.2.1.2 霉酚酸鈉 霉酚酸酯競爭性和可逆性地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，導(dǎo)致B細胞產(chǎn)生的抗體減少，并對B細胞和T細胞產(chǎn)生雙重抗增殖作用。霉酚酸酯誘導(dǎo)活化T細胞凋亡，抑制黏附分子表達和免疫細胞募集，還可抑制成纖維細胞增殖和功能。霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與單一激素治療相比更有效，聯(lián)合治療顯示CAS評分、眼瞼和淚阜腫脹、眼眶疼痛以及GO-QoL視覺功能評分有更明顯的改善。此外，聯(lián)合治療在改善疼痛和眼球運動方面優(yōu)于單獨使用霉酚酸[15]，且不增加感染和肝毒性的風(fēng)險。

3.2.2 中重度活動期GO的二線治療 對于一線治療不敏感或復(fù)發(fā)的中重度活動期GO患者，指南推薦進行二線治療。根據(jù)2016年ETA/EUGOGO指南[2]的推薦建議，進行仔細的眼科和生化（肝酶）評估，3～4周后可進行第2個療程的靜脈注射甲潑尼龍單藥治療（12周內(nèi)累積劑量7.5 g，靜脈滴注甲潑尼龍0.75 g/周/次，連續(xù)6周后，改為0.5 g/周/次），每周用法用量同替代一線治療方案。2021 版指南新增替妥木單抗和托珠單抗為中重度活動期GO的二線治療方案，見圖2。

圖2.中重度活動期GO的二線治療方法

3.2.2.1 口服/靜脈激素治療+眼眶放療 在出現(xiàn)眼外肌功能障礙的中重度活動期GO患者中，眼眶放療聯(lián)合靜脈注射糖皮質(zhì)激素為備選二線治療。治療方案：①20戈端（Gray,Gy）單側(cè)眼眶累積劑量，分成10 d放療，每日1次2 Gy，2周完成[16]；②20周內(nèi)每周1 Gy的治療方案顯示同樣有效且耐受性更好[17]。注意事項：眼眶放療期間可能會出現(xiàn)輕度和短暫的眼部癥狀惡化，可通過同時口服低劑量潑尼松龍進行控制。值得注意的是合并高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變及35 歲以下考慮到遠期致癌風(fēng)險等情況應(yīng)避免進行眼眶放射治療。

3.2.2.2 口服激素聯(lián)合環(huán)孢素 環(huán)孢素是一種強效免疫抑制劑，可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通路，減少T細胞增殖和白介素-2分泌。環(huán)孢素（初始劑量：5.0～7.5 mg/kg/d）與口服潑尼松龍聯(lián)合治療的眼科療效優(yōu)于口服潑尼松龍單藥治療[18]。根據(jù)治療效果決定用藥持續(xù)時間，在口服糖皮質(zhì)激素停藥后還可以繼續(xù)使用環(huán)孢素。

3.2.2.3 口服激素聯(lián)合硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一種抗增殖藥，抑制參與免疫反應(yīng)的細胞的增生。常用作自身免疫性疾病中的“類固醇減量劑”。將硫唑嘌呤作為二線用藥用量100～200 mg/d（體質(zhì)量<50 kg，口服100 mg/d；體質(zhì)量50～79 kg，口服150 mg/d；體質(zhì)量>80 kg，口服200 mg/d）與口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，可一定程度改善復(fù)視、緩解眼球突出和眼瞼退縮[19]。

3.2.2.4 注射替妥木單抗 替妥木單抗是一種完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1單克隆抑制抗體，該抗體可與GO眼眶成纖維細胞和淋巴細胞中過度表達的胰島素樣生長因子-1 受體結(jié)合。結(jié)合后既阻斷其內(nèi)源性配體的激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，也促使胰島素樣生長因子-1的內(nèi)化和降解。

目前替妥木單抗的給藥方案（靜脈輸注每3周1次，共進行8次，首次劑量為10 mg/kg，隨后7次為每次20 mg/kg）已被證明對GO有效，可明顯減少眼球突出、復(fù)視和改善生活質(zhì)量[20-21]。替妥木單抗是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第1種治療成人GO的藥物，但尚未進行劑量范圍（不同濃度、輸注頻率和持續(xù)時間）的研究，目前僅在美國上市。

3.2.2.5 注射利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對B細胞上表達的CD20 表面抗原的人和小鼠嵌合單克隆抗體，通過B細胞耗竭導(dǎo)致免疫抑制。對于糖皮質(zhì)激素不敏感的患者，排除甲狀腺相關(guān)性眼病視神經(jīng)病變（Dysthyroid optic neuropathy，DON），利妥昔單抗可被視為近期發(fā)?。?12個月）的中重度伴活動期GO患者的二線治療。近期文獻中的方案：①靜脈注射1000 mg利妥昔單抗間隔2周再進行1次注射或僅進行500 mg單次注射[22]，2種方案療效接近；②單次靜脈注射100 mg（小劑量）利妥昔單抗，也有不錯的效果[23]。

3.2.2.6 注射注射托珠單抗 托珠單抗是一種針對白介素-6（lnterleukin-6，IL-6）受體的人源化單克隆抗體。IL-6 除了作為促炎細胞因子在T和B細胞活化中發(fā)揮作用外，還直接作用于眼眶前脂肪細胞，促進體積擴張。用法：每4周靜脈輸注托珠單抗8 mg/kg，連續(xù)注射4次[24]。目前的研究數(shù)據(jù)表明，托珠單抗可能有利于糖皮質(zhì)激素治療耐藥的中重度活動期GO患者炎癥體征迅速緩解[25]。

總的來說，靜脈注射糖皮質(zhì)激素、口服霉酚酸鈉以及靜脈注射托珠單抗、利妥昔單抗和環(huán)孢素可不同程度降低眼部的炎癥體征，而眼眶放療（優(yōu)選與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合）顯著改善了眼肌運動性和復(fù)視。相比之下，替妥木單抗對突眼的改善作用最強。

3.3 極重度GO的治療

極重度GO出現(xiàn)視力下降或喪失的原因可能是眶尖擁擠導(dǎo)致視神經(jīng)受壓、嚴(yán)重的角膜暴露、眼球半脫位（極少數(shù)），此時需緊急干預(yù)，見圖3。DON的一線治療是在第1周內(nèi)連續(xù)3 d或隔日給予高劑量（單劑量500～1000 mg）靜脈注射甲基強的松龍[26]，根據(jù)治療效果可再重復(fù)使用1周。2021指南中提及的DON激素治療方案，治療效果的評判標(biāo)準(zhǔn)以及部分有反應(yīng)的患者進行緊急眶減壓的手術(shù)指征在新舊指南中均提及。目前國內(nèi)外專家及各共識均未對此點進行詳細闡述，常規(guī)來說臨床上診斷為DON，出現(xiàn)進行性視力下降者均應(yīng)進行減壓手術(shù)。查閱文獻國內(nèi)目前有將最佳矯正視力小于0.1的DON進行眶減壓[27]，將激素治療有效[28]定義為：治療前視力（Visual acuity，VA）<0.8時，治療后視力提高2行以上；治療前VA≥0.8時，視野MD值降低。

圖3.極重度GO的治療方法

當(dāng)激素治療反應(yīng)差或視力（視野）繼續(xù)下降時，須進行緊急眼眶減壓手術(shù)。角膜暴露（潰瘍）或角膜損傷，可進行瞼裂修補術(shù)、瞼緣縫合術(shù)、眼瞼延長術(shù)和角膜覆蓋或粘連術(shù)等來保護角膜。眼球半脫位則行眶減壓手術(shù)。

3.4 GO的眼科手術(shù)治療

2021 版指南對于GO的眼科手術(shù)治療沒有更新，故手術(shù)治療原則依然參考2016版指南。在GO的活動期，對于嚴(yán)重的暴露性角膜炎和靜脈注射糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的DON患者進行減壓手術(shù)。局部治療（瞼緣縫合術(shù)、角膜覆蓋或粘連術(shù)等）是保護角膜免受淺表損傷及潰瘍的臨時措施，以降低后續(xù)減壓手術(shù)過程中自發(fā)性角膜潰瘍穿孔的風(fēng)險。病情穩(wěn)定后的6個月可進行康復(fù)性手術(shù)，手術(shù)的類型和范圍取決于目前容貌和功能損毀程度。如需行多種手術(shù)時，按眼眶減壓手術(shù)、斜視矯正手術(shù)、眼瞼手術(shù)的步驟進行。

4 病毒大流行期間GO的管理

新冠病毒大流行期間指南建議：輕度GO患者應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的局部治療，敦促戒煙以防止GO進展。雖然糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑會使患者更易發(fā)生感染[29]，但是除外進行過新冠病毒疫苗接種或接觸過新冠病毒的人群外，所有人對新冠病毒均無免疫力。因此，目前認(rèn)為增加免疫抑制治療不會增加感染新冠病毒的風(fēng)險，而且地塞米松、甲基強的松龍或托珠單抗已成為感染新冠病毒的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。新冠病毒期間使用的高劑量類固醇不會抑制腎上腺功能，因為在新冠肺炎感染存活的患者中觀察到了正常的腎上腺功能[30]，且停用靜脈注射糖皮質(zhì)激素與腎上腺功能衰竭無關(guān)[31]。

目前尚無關(guān)于新冠疫情期間靜脈注射糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑用于治療GO的研究文獻。隨著人群持續(xù)接種疫苗，與免疫抑制相關(guān)的風(fēng)險將逐漸降低。建議已經(jīng)接受治療的患者在嚴(yán)密監(jiān)護下繼續(xù)進行糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療[32]，在治療期間應(yīng)嚴(yán)格遵守社交距離、做好隔離和衛(wèi)生防疫措施。對于極重度GO，無論病毒如何流行，都應(yīng)緊急就醫(yī)處理。

5 總結(jié)

鑒于靜脈注射甲潑尼龍和霉酚酸（鈉）聯(lián)合治療的實用性，優(yōu)于靜脈注射甲潑尼龍單藥治療的療效，2021版指南在中重度活動期一線治療方案上進行變更，推薦其作為中重度活動期GO的更新治療標(biāo)準(zhǔn)。另外，2021版指南表示生物制劑如替妥木單抗、托珠單抗和利妥昔單抗擁有廣闊前景，特別對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療不耐受或耐藥的患者可能有用。

在未來的GO管理治療中，GO患者及早接受規(guī)范治療尤為重要，因此臨床醫(yī)師應(yīng)積極轉(zhuǎn)診可疑患者以及GO高風(fēng)險人群至甲狀腺相關(guān)性眼病中心治療。在共同決定治療方案前需告知患者初次治療的效果無法進行預(yù)測，疾病過程中可能需要其他藥物和（或）手術(shù)治療以恢復(fù)眼部外觀和功能。由于GO疾病的漫長性和反復(fù)性，期望每一位接診醫(yī)師有足夠的耐心與滿懷的關(guān)心對待這類患者，只有這樣才能做好GO患者的病情管理。

該指南的更新主要基于近期國外的RCT研究，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒，但其中還存在需要探討的細節(jié)以及人種差異所導(dǎo)致的評分偏差，因此，期望國內(nèi)的眼科和內(nèi)分泌專家共同制定出更適合于我們中國人的GO管理指南。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明廖洪斐：參與選題、指南的深入解讀；根據(jù)編輯部意見進行修改。熊超：參與指南的初步翻譯；撰寫論文；根據(jù)編輯部的意見進行修改。王耀華：參與指南的初步翻譯；根據(jù)編輯部的意見進行修改