以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡燕靈 紀(jì)娟 張念志

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL)是一種以非腫瘤性淋巴結(jié)反應(yīng)性增大為特征的疾病，具有自限性，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及分析，多見于中國、日本等東南亞國家40歲以下青壯年患者，其中又以女性多見[1]，屬于臨床罕見疾病，容易被誤診為轉(zhuǎn)移瘤、惡性淋巴瘤等疾患。本文通過分析臨床學(xué)習(xí)過程中所見1例HNL患者的臨床診療過程，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù)等進(jìn)行探討，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，也為不明原因發(fā)熱患者的診斷提供思路。

臨床資料

患者，男,33歲，因“發(fā)熱1周”于2021年2月4日由門診擬“發(fā)熱待查”收住呼吸內(nèi)科?；颊咦栽V1周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39℃，晨起及夜間持續(xù)發(fā)熱，惡寒，少許咳嗽、咳痰，咳白痰，伴有頸部疼痛，全身酸痛、乏力。曾于2021年1月30日就診于外院，查CRP、血常規(guī)、胸部CT均未見明顯異常。予“奧司他韋75mg bid 及蓮花清瘟膠囊4粒tid”口服治療，癥狀改善不明顯。2021年2月4日為求進(jìn)一步治療，就診我院呼吸內(nèi)科，門診擬“發(fā)熱待查”收住入院。

查體：患者入院時(shí)測(cè)體溫：38.2℃，神清，精神欠佳，咽部無充血，扁桃體無腫大，扁桃體表面無膿性分泌物，左側(cè)頸項(xiàng)部觸及少許黃豆般大小增大淋巴結(jié)，壓痛(+)，質(zhì)軟，活動(dòng)度一般，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率116次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫。

診療經(jīng)過：入院完善相關(guān)檢查，2021年2月4日急診血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.19×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.62×1012/L，血紅蛋白164g/L，血小板計(jì)數(shù)178×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.76×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.9%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.14×109/L，淋巴細(xì)胞百分比 27.2%；2021年2月5日尿常規(guī):尿蛋白 弱陽性，白細(xì)胞56.3個(gè)/uL↑，上皮細(xì)胞 91.20個(gè)uL↑，小圓上皮細(xì)胞 84.40個(gè)/uL↑；凝血常規(guī)：纖維蛋白原5.16 g/L↑，D-二聚體2.7 mg/L↑；生化：ALT 58 U/L↑，AST 42 U/L↑，總蛋白61.9g/L↓，白蛋白35.7 g/L↓，乳酸脫氫酶419 U/L↑，CRP：10.48 mg/L↑，HsCRP：9.80 mg/L↑；呼吸道病原體譜：抗流感病毒A型-IgM 弱陽性，抗流感病毒B型-IgM 弱陽性；自身抗體：抗nRNP/Sm抗體 臨界陽性(±)，抗Sm抗體 臨界陽性(±)，腫瘤標(biāo)志物：鐵蛋白 1650.91 ng/mL↑；2021年2月8日肥達(dá)氏反應(yīng)：肥達(dá)氏0效價(jià)1 ∶80(+)，肥達(dá)氏H效價(jià)1 ∶20(+)；心肺功能五聯(lián)定量測(cè)定：D-二聚體1860 ng/mL↑；余大便常規(guī)、真菌D-葡萄糖檢測(cè)、優(yōu)生優(yōu)育系列、降鈣素原、甲狀腺全套未見明顯異常。2021年2月5日查胸部CT及全腹部CT均未見明顯異常。治療上西醫(yī)予維生素C 2g+維生素B60.2g 靜滴 qd補(bǔ)液、甲磺酸左氧氟沙星 0.5g qd抗感染、痰熱清 20mL qd退熱等對(duì)癥治療；中醫(yī)予疏風(fēng)清熱，解毒生津之劑口服，效果不明顯，患者仍發(fā)熱。2月4日-2月6日患者反復(fù)高熱，體溫最高可達(dá)39.3℃。

患者發(fā)熱病因不明，2月6日完善風(fēng)濕科、血液科會(huì)診后予行淺表淋巴結(jié)彩超及相關(guān)檢查，以明確發(fā)熱病因。2月7日上午真菌(1-3)- β-D葡聚糖<10pg/mL；淺表淋巴結(jié)彩超示:左側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)，較大淋巴結(jié)建議超聲引導(dǎo)下穿刺活檢；呼吸道病原體譜提示：抗流感病毒A型-IgG陽性(±)，抗流感病毒b型-IgM弱陽性(±)，遂予奧司他韋75mg bid口服?？紤]患者使用左氧氟沙星抗感染治療3天仍有發(fā)熱，予以停用，調(diào)整為哌拉西林舒巴坦4.5g bid繼續(xù)抗感染。結(jié)合患者淋巴結(jié)彩超結(jié)果，考慮組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎可能，遂與患者及家屬溝通后予完善淋巴結(jié)活檢病理檢查，同時(shí)加用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd靜滴抗炎退熱，2月7日下午復(fù)測(cè)體溫正常，后未再發(fā)熱。2月9日患者訴頸部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常，一般情況可，淋巴結(jié)穿刺病理、T-spot、血培養(yǎng)結(jié)果尚未回示，患者及其家屬要求出院，子以辦理。囑其以潑尼松初始劑量20mg bid 口服(每5天減5mg)鞏固治療。2月10日患者病理回示：淋巴組織多灶及片狀壞死，內(nèi)見多量核塵，散在組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、免疫母細(xì)胞及少量漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤，局部副皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞增生，考慮診斷為組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(Kikuchi病，如圖1)。1月后患者于我科門診隨訪，調(diào)整用藥，復(fù)查淺表淋巴結(jié)彩超未見明顯異常。

圖1 淋巴結(jié)病理結(jié)果(HE，sp×200)

討 論

病因及發(fā)病機(jī)制：HNL最早于1972年由日本學(xué)者Kikuchi及Fujimoto提出，故又稱Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病[2-3]，是一種臨床罕見疾病，其發(fā)病原因尚不明確，但其發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞一過性減少、抗生素治療無效及其發(fā)病前上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀等臨床特征，提示其發(fā)病可能與病毒感染后所誘發(fā)的高免疫狀態(tài)相關(guān)，病毒感染包括人皰疹病毒6型和8型、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、副流感病毒、微小病毒B19、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒等[4-5]，HNL患者在病毒入侵機(jī)體后，產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，從而破壞機(jī)體免疫平衡，最終淋巴細(xì)胞變性壞死，被組織細(xì)胞吞噬降解而發(fā)生此病。Moyer等學(xué)者[6-7]的研究表明，EB病毒富集于人體淋巴結(jié)區(qū)，干擾T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的正常免疫應(yīng)答反應(yīng)，又或者直接侵犯淋巴組織而致病。Yosep Chong等[8]運(yùn)用定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)技術(shù)證實(shí)Torque-teno病毒/Torque-tenolike迷你病毒在HNL的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，可能是發(fā)病原因之一。本例患者發(fā)病前有受涼病史，存在惡寒發(fā)熱，咳嗽咳痰，全身乏力酸痛等上呼吸道感染癥狀，呼吸道病原體譜示流感病毒A型、B型IgM抗體弱陽性，與此發(fā)病機(jī)制相符，推測(cè)該患者發(fā)病過程可能是由于病毒感染引起自身免疫反應(yīng)失衡，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞變性壞死。但也有相關(guān)研究指出[9]：在對(duì)20例HNL患者組織標(biāo)本的PCR檢測(cè)中，僅有2例標(biāo)本的個(gè)別細(xì)胞中檢測(cè)出少量的EB病毒信號(hào)，其陽性檢測(cè)率僅10.0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有其它研究人員[10]提出HNL的發(fā)病不僅與病毒相關(guān)，病原體還包括常見的感染菌如布魯氏菌、耶爾森氏菌、弓形蟲等。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生還與自身免疫系統(tǒng)疾病存在一定關(guān)聯(lián)，Perry等[11-12]曾報(bào)道HNL與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病存在一定相關(guān)性,兩者可并發(fā)或少數(shù)HNL患者可進(jìn)展為SLE。但無論是病毒感染或是自身免疫因素，其在HNL疾病中的具體作用機(jī)制尚未能得到有力的證據(jù)支持，有待于進(jìn)一步研究。

臨床特征及診斷依據(jù)：HNL臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，典型臨床特征[10]包括長期不明原因發(fā)熱，或持續(xù)高熱，或低熱，且熱型不一；淋巴結(jié)腫大，多見于頸后三角區(qū)的淋巴結(jié)腫大或伴疼痛，也可見于腋窩、鎖骨上窩、腹腔、腹股溝等部位的淋巴結(jié)，腫大的淋巴結(jié)多呈串珠樣排列，直徑可介于0.5～4cm之間，少數(shù)見于5～6cm，極少數(shù)超過6cm。其它臨床癥狀還包括頭痛、寒戰(zhàn)、盜汗、惡心、食欲下降、疲乏、呼吸困難、全身皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等，非典型癥狀起病時(shí)易與其它疾病相混淆，誤診率高。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示有60%HNL患者可有白細(xì)胞一過性減少，中性粒細(xì)胞減少時(shí)意義較大，部分患者可有貧血，血小板減少癥，紅細(xì)胞沉降率(ESR)加快，C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高，乳酸脫氫酶及肝酶的升高等，血清中或可檢測(cè)到EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒等的相關(guān)抗體，有長期發(fā)熱及頭疼等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)可行腦脊液的檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)缺乏特異性，難以確診[13]。常規(guī)影像學(xué)檢查主要包括B超及CT，亦缺乏特異性，B超檢查常表現(xiàn)為單側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，多見于Ⅱ區(qū)和V區(qū)，病變的淋巴結(jié)直徑通常小于3cm，有研究將[14]B超下的腫大淋巴結(jié)特點(diǎn)概括為低回聲壞死、強(qiáng)回聲鈣化少、圓形及橢圓形、淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)及其邊界不清。亦有研究表明[15]淋巴結(jié)周圍軟組織呈高回聲暈是HNL彩超下的較為顯著的特征，這一特征有助于本病與其它淋巴結(jié)疾病相鑒別，但也可見于淋巴結(jié)結(jié)核、感染性淋巴結(jié)炎等[16]，故雖對(duì)HNL診斷具有一定意義，仍缺乏特異性。超聲造影提示[17]HNL雖與惡性淋巴結(jié)病變有所交叉，但其造影表現(xiàn)更符合離心性和彌漫性增強(qiáng)的良性淋巴結(jié)病變，這為臨床明確診斷HNL提供有效參考信息。普通CT特異性不高，常表現(xiàn)為多發(fā)微小腫大淋巴結(jié)，直徑一般小于2.5cm[18]，可為臨床醫(yī)生結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，與結(jié)核性淋巴結(jié)炎、惡性淋巴瘤等疾病相鑒別，做出考慮為HNL診斷的可能性，制定下一步治療計(jì)劃提供參考依據(jù)，但僅憑影像學(xué)表現(xiàn)難以確診HNL。由于HNL早期也常被誤診為轉(zhuǎn)移瘤、惡性淋巴瘤等，18F-FDG PET-CT的應(yīng)用也較為廣泛，在成像中[19-20]多顯示為全身多部位的淋巴結(jié)輕中度增大，頸部及腋窩淋巴結(jié)最常受累，受累淋巴結(jié)密度均勻無融合，F(xiàn)DG攝取值增高，或伴中軸骨代謝升高及肝脾腫大。18F-FDG PET-CT在評(píng)估HNL患者全身淋巴結(jié)累及情況，輔助淋巴結(jié)活檢定位等方面具有一定意義。雖然18F-FDG PET-CT靈敏度很高，但其在肉芽腫性疾病、炎性疾病等良性病變中也存在類似的影像學(xué)表現(xiàn)，特異性較低，且費(fèi)用高昂，輻射性大，因此對(duì)于不明原因發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大患者，18F-FDG PET-CT并非首選，應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室及B超檢查，盡早行活檢明確病理檢查結(jié)果。典型的HNL病理學(xué)表現(xiàn)[21]為鏡下可見副皮質(zhì)區(qū)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)喪失，出現(xiàn)大片或小灶的凝固性壞死，其內(nèi)可見大量核細(xì)胞碎片，壞死邊緣見增生的組織細(xì)胞及其被吞噬的細(xì)胞核碎片，病灶中淋巴細(xì)胞呈散在的灶狀分布，且摻雜有增生的免疫母細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤較少或無，其中，本病的特征性病理改變之一是病灶區(qū)出現(xiàn)碎屑樣壞死。既往報(bào)道[1,16]曾提及將HNL病理學(xué)表現(xiàn)分為增生型、壞死型、黃瘤樣型，增生型主要表現(xiàn)為病灶區(qū)出現(xiàn)增生的組織細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、核細(xì)胞碎片、小淋巴細(xì)胞等，但無明顯壞死及中性粒細(xì)胞的浸潤；壞死型則是在增生型基礎(chǔ)上發(fā)生明顯的凝固性壞死，并包含較多的核碎片；黃瘤樣型則是泡沫樣組織占據(jù)整個(gè)病變區(qū)域。闡明了HNL進(jìn)行性發(fā)展過程中的階段性病理改變。非典型者可在鏡檢基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)檢查，相關(guān)臨床研究表明[9]病灶細(xì)胞CD3、CD4/CD8、MPO、CD123、顆粒酶B及TIA1陽性，CD20、CD56、PAX5陰性對(duì)于HNL的診斷及鑒別診斷具有一定意義。本例患者后續(xù)鏡檢結(jié)果中描述的病理特征與文獻(xiàn)報(bào)道一致，診斷明確，因而在臨床診療過程中，對(duì)于不明原因發(fā)熱，尤其伴有淋巴結(jié)腫大的患者，需考慮到本病與其它類似疾病的可能性，有適應(yīng)證者盡早安排活檢，明確病理診斷，針對(duì)性治療，減少誤診漏診。

治療及預(yù)后：HNL是一種良性自限性疾病，通常在4～6個(gè)月之間可自行恢復(fù)，預(yù)后良好，少數(shù)患者(約3%～4%)可出現(xiàn)病情反復(fù)或進(jìn)展為其它疾病，如自身免疫性肝炎、SLE、結(jié)締組織病等，Chen Z.Y.等[22]曾報(bào)道1例HNL患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)后出院，隨訪2月出現(xiàn)肝功能損害，后診斷為自身免疫性肝炎(AIH)繼續(xù)入院治療的；Vithoosan S.、Lee S.M.[13、23]分別報(bào)道1例經(jīng)病理診斷為HNL，但繼發(fā)嗜血綜合征(HLH)的患者。因而對(duì)于HNL也需要長期隨訪，以預(yù)防其復(fù)發(fā)或進(jìn)展為其它疾病。在治療上，臨床以對(duì)癥治療為主，有發(fā)熱癥狀的患者早期可適當(dāng)運(yùn)用解熱鎮(zhèn)痛藥物，神經(jīng)系統(tǒng)受累者，需對(duì)癥控制顱壓及驚厥等。由于本病臨床罕見，通常發(fā)熱患者治療初期會(huì)運(yùn)用抗生素對(duì)癥處理，結(jié)果抗感染治療常無效，目前文獻(xiàn)報(bào)道該病對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感[24]，但應(yīng)注意避免在活檢前使用。多數(shù)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后癥狀迅速緩解，少數(shù)病情嚴(yán)重患者可運(yùn)用類固醇激素和羥氯喹進(jìn)行治療，病情更甚者靜脈使用免疫球蛋白效果較好[21,25]。曾有報(bào)道顯示[26]糖皮質(zhì)激素效果不明顯或病情反復(fù)的HNL患者改用羥氯喹或免疫球蛋白治療后，癥狀明顯緩解。目前國內(nèi)專家學(xué)者[27]多傾向于盡早使用糖皮質(zhì)激素，推薦潑尼松用量為0.5mg/kg，療程持續(xù)4～6周，由于本病存在3%～4%的復(fù)發(fā)率，可能與過早停用糖皮質(zhì)激素相關(guān)，故少數(shù)患者需延長使用激素至3個(gè)月以上。國外研究者則認(rèn)為，該病多數(shù)不需要處理，而僅有大約16%的病人需要糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑加以治療。本例患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，伴隨上呼吸道感染癥狀，在疾病初期，使用抗生素進(jìn)行處理無效，考慮診斷為HNL后應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd靜滴治療，后體溫迅速恢復(fù)正常，癥狀也逐漸好轉(zhuǎn)，出院后以潑尼松20mg bid 口服(每5天減5mg)鞏固治療，定期隨訪，調(diào)整用藥，未再復(fù)發(fā)。

小 結(jié)

HNL雖然臨床罕見，但在臨床診療過程中，若遇不明原因發(fā)熱，淋巴結(jié)無痛或痛性腫大，白細(xì)胞一過性減少，或伴有皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、貧血、肝脾腫大等不典型癥狀的患者，需要警惕該病發(fā)生的可能性，有適應(yīng)證者應(yīng)盡早活檢，明確病理診斷，及早治療，以免漏診誤診，貽誤病情，同時(shí)注意與其它疾病相鑒別，病情穩(wěn)定后，也需要加強(qiáng)定期隨訪，監(jiān)測(cè)病情，預(yù)防疾病進(jìn)展。