延遲治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響

陳迪 鐘鎧澤 肖要來(lái) 劉計(jì)寬

2020年3月世界衛(wèi)生組織宣布2019新型冠狀病毒病(2019 Novel Coronavirus Disease，COVID-19)為全球大流行，疫情導(dǎo)致了衛(wèi)生資源重新分配，對(duì)臨床工作產(chǎn)生了廣泛而長(zhǎng)期的醫(yī)學(xué)影響。肺癌作為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首[1]，其診治的及時(shí)性也不可避免的受到?jīng)_擊，各級(jí)醫(yī)院也出現(xiàn)了延遲治療的現(xiàn)象。本文系統(tǒng)性回顧影響肺癌延遲治療的因素及延遲治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響，同時(shí)概述研究的不足和問(wèn)題，為未來(lái)各衛(wèi)生事件期間平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益及制定決策提供參考。

一、影響肺癌延遲治療的因素

本文所指延遲治療是相對(duì)于早期治療而言，主要通過(guò)從診斷到接受首次治療的時(shí)間間隔劃分。導(dǎo)致肺癌延遲治療的因素十分復(fù)雜，在美國(guó)和印度發(fā)現(xiàn)受教育程度較低的人治療延遲的時(shí)間較長(zhǎng)[2-4]?；颊吣挲g越大可能越增加延遲治療時(shí)間[2-3, 5-7]。收入與延遲治療的關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)道不一，有的認(rèn)為收入越低，延遲治療的時(shí)間越長(zhǎng)[2]，有的認(rèn)為收入對(duì)治療及時(shí)性沒(méi)有影響[8]。延遲治療與地理位置差異亦相關(guān)，患者居住地與醫(yī)院距離越遠(yuǎn)，延遲治療時(shí)間越長(zhǎng)[2]；農(nóng)村居民比城市居民延遲治療時(shí)間更長(zhǎng)[9]。在COVID-19流行的特殊時(shí)期，中國(guó)、荷蘭和日本的研究發(fā)現(xiàn)部分肺癌患者延遲了入院及常規(guī)抗癌治療[10-12]。

以上研究表明教育水平、年齡、收入、地理位置、COVID-19流行可能影響肺癌的治療時(shí)間，還有研究發(fā)現(xiàn)性別、保險(xiǎn)類型、醫(yī)院類型、肺癌分期、治療方式、合并癥評(píng)分等影響肺癌治療時(shí)間[2, 5, 7, 9, 13]。

二、延遲治療對(duì)肺癌預(yù)后的影響

既往研究顯示延遲治療對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響不一致，一些研究發(fā)現(xiàn)兩者之間存在關(guān)聯(lián)，另一些研究發(fā)現(xiàn)兩者之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。對(duì)于不同治療方式的肺癌患者，延遲治療對(duì)預(yù)后的影響不同。本文從可手術(shù)和非手術(shù)患者兩大人群描述延遲治療對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響。

1 可手術(shù)患者

手術(shù)是早期NSCLC患者治療的首選方式，對(duì)部分中晚期患者可采用以手術(shù)為主的綜合治療。因不同的臨床分期和手術(shù)方式，對(duì)患者進(jìn)行精細(xì)的分層研究是困難的。基于有限的研究，對(duì)延遲手術(shù)與肺癌預(yù)后的關(guān)系作進(jìn)一步探討。

(1)延遲手術(shù)對(duì)肺癌預(yù)后的影響

延遲手術(shù)對(duì)患者短期預(yù)后的影響。延遲手術(shù)可能導(dǎo)致肺癌分期升期，臨床Ⅱ期NSCLC患者手術(shù)等待2～3個(gè)月比等待0～1個(gè)月發(fā)生肺癌分期升期的概率明顯增加[14]。對(duì)于臨床Ⅰ期NSCLC患者，Samson等[15]傾向匹配了13511對(duì)患者，顯示延遲手術(shù)超過(guò)8周使腫瘤分期升期發(fā)生率增加10%，然而有研究發(fā)現(xiàn)延遲手術(shù)(超過(guò)12周或4月)與腫瘤分期升期和手術(shù)邊緣陽(yáng)性沒(méi)有關(guān)聯(lián)[14, 16]。Ng等[17]開(kāi)發(fā)了延遲治療與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的模型，Ⅰ期肺癌延遲治療2個(gè)月、6個(gè)月時(shí)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.19%和1.9%。延遲手術(shù)可能影響肺癌圍手術(shù)期和術(shù)后結(jié)果，Ⅰ期NSCLC患者延遲手術(shù)超過(guò)8周住院時(shí)間更長(zhǎng)，30天死亡率更高，每延遲一周，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加0.4%，更容易出現(xiàn)肺炎、輸血、呼吸衰竭、再插管、30天再住院[15]。但是對(duì)于Ⅰ期惰性肺癌(典型支氣管肺類癌、貼壁為主型腺癌和含有貼壁成分的浸潤(rùn)性腺癌)早期(0～30天)和延遲(90～120天)手術(shù)在住院時(shí)間、30天再住院、30天和90天死亡率方面無(wú)顯著差異[18]。

延遲手術(shù)對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。延遲治療導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)研究[16]納入9904例臨床Ⅰ期NSCLC患者，檢測(cè)手術(shù)治療時(shí)間與復(fù)發(fā)之間的連續(xù)關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)延遲手術(shù)超過(guò)12周后，每延遲一周，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加0.4%。對(duì)Ⅰ期NSCLC患者生存期影響的研究存在爭(zhēng)議，延遲手術(shù)可能降低患者生存期[6, 15-16]，也可能對(duì)生存期無(wú)影響[14, 18-20]，見(jiàn)(表1)。Mayne等[20]首次分析NSCLC患者各亞分期治療時(shí)間和生存率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IA1期腺癌和IA1-IA3期鱗狀細(xì)胞癌患者延遲手術(shù)(90～120天)對(duì)5年生存率無(wú)影響，IA2-IB期腺癌和IB期鱗狀細(xì)胞癌患者延遲手術(shù)的5年生存率分別降低12%和18%。對(duì)于Ⅱ期NSCLC，延遲手術(shù)超過(guò)2個(gè)月患者生存期降低[14, 19]，死亡率增加[19]。在 Ⅰ-ⅡA 期腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、細(xì)支氣管肺泡癌和大細(xì)胞癌中延遲手術(shù)(腺癌、大細(xì)胞癌>3月，鱗狀細(xì)胞癌>2月，細(xì)支氣管肺泡癌>1月)與更差的生存期相關(guān)；在腺鱗癌、類癌和小細(xì)胞癌中未觀察到相關(guān)性[7]。延遲手術(shù)使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[6, 7, 15, 20]，I期肺癌延遲治療(>2月)的5年死亡率增加4.0%～6.2%[21]。60歲以上的肺癌患者，延遲手術(shù)(≥30天)的1年、5年死亡率分別增加15%和13%[22]。

表1 延遲手術(shù)對(duì)I期NSCLC患者生存期的影響

新輔助治療后延遲手術(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響。Rice等[23]發(fā)現(xiàn)ⅢA期肺癌患者新輔助治療后延遲(77～114天或>114天)與早期(<77天)手術(shù)術(shù)后住院時(shí)間、30天再入院率以及30天和90天死亡率相似，但術(shù)后1年和3年生存率更差。Gao等[24]表明臨床ⅢA期NSCLC患者新輔助放化療后6～9周和9～12周比6周內(nèi)接受手術(shù)總生存期更低。這些結(jié)果阻止了不必要的手術(shù)延誤。

延遲手術(shù)與立體定向放療(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)。在COVID-19大流行期間，多個(gè)專家組建議IA期NSCLC延遲手術(shù)時(shí)間[25-26]，或采用SBRT[27-28]。近期有研究[29]報(bào)道IA期NSCLC患者延遲楔形切除術(shù)(90～120天)比早期SBRT(0～30天)的5年生存率更高(53% VS 31%，P<0.001)，30天和90天死亡率無(wú)差異，但研究缺乏SBRT與肺葉切除術(shù)的比較。

(2)延遲(新)輔助治療對(duì)肺癌預(yù)后的影響

輔助治療使很多肺癌患者生存獲益，因此，開(kāi)始輔助治療的時(shí)機(jī)與患者預(yù)后關(guān)系的研究顯得很重要。新輔助治療可為患者爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，但延遲新輔助治療對(duì)肺癌患者預(yù)后影響的研究未見(jiàn)報(bào)道，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)建議手術(shù)后4～6周開(kāi)始輔助化療，最晚不超過(guò)3個(gè)月[30]。NSCLC患者術(shù)后延遲(11～16周)輔助化療與化療后相關(guān)毒性死亡風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)[31]。從手術(shù)到輔助化療時(shí)間超過(guò)60天的5年生存率和中位生存期顯著惡化，且過(guò)早(<30天)使用輔助化療似乎并無(wú)益處[32]。但一項(xiàng)基于12473例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的大型回顧性研究[3]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后50天開(kāi)始化療時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)最低(95%CI39～56天)，早期組(18～38天)和晚期組(57～127天)的生存期無(wú)差異。此研究數(shù)據(jù)來(lái)源僅限于電子操作系統(tǒng)，化療延遲可能不會(huì)影響總生存期，但可能影響無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

2 非手術(shù)患者

中國(guó)肺癌新發(fā)病例數(shù)逐年增加。這種情況下，分析肺癌患者延遲非手術(shù)治療(化療、放療、靶向治療、免疫治療)與預(yù)后的關(guān)系尤為重要。延遲免疫治療對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響缺乏循證依據(jù)。

(1)延遲放/化療對(duì)肺癌的影響

Gomez等[33]發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)死亡的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NSCLC患者，延遲化療和放化療(>35天)與提高生存期相關(guān)，對(duì)于存活>1年的患者，延遲治療與較差的生存期相關(guān)。很多文章發(fā)現(xiàn)延遲放療或化療降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，增加了患者的生存期[5, 19]。晚期癌癥延遲治療所產(chǎn)生的保護(hù)作用可能存在不知情的主觀決策過(guò)程，較短的間隔時(shí)間不排除是更快的疾病進(jìn)展和更大的臨床緊迫性所致。

(2)延遲靶向治療對(duì)肺癌的影響

盡管肺癌靶向治療取得了很大進(jìn)展，但多種因素可能影響晚期肺癌患者的治療決策及開(kāi)始靶向治療的時(shí)間。

延遲對(duì)晚期NSCLC進(jìn)行靶向治療可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。2020年，首次分析延遲靶向治療與肺癌預(yù)后的關(guān)系，證明間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變患者延遲>3周開(kāi)始靶向治療與>2倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[34]。對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變NSCLC，延遲使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)與不良事件、疾病進(jìn)展、再住院和降低總生存期相關(guān)[35]。分子診斷基因突變陽(yáng)性患者應(yīng)盡早進(jìn)行靶向治療，減少與治療延遲相關(guān)的過(guò)早死亡。

(3)不區(qū)分治療方式

目前很多文獻(xiàn)不區(qū)分治療方式，研究延遲治療對(duì)肺癌預(yù)后的影響。Cushman等[2]納入Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者1393232例，是目前證明延遲治療與總生存期獨(dú)立相關(guān)的最大研究，表明患者的疾病早期階段(Ⅰ和Ⅱ期)可能是早期治療的主要受益者，而晚期階段可能較少受到延遲治療的影響。2019年，分析了23154名ⅢB～Ⅳ期肺癌患者，發(fā)現(xiàn)診斷后0～30天接受姑息治療使生存率下降，診斷后31～365天接受姑息治療使生存率增加；與未接受姑息治療相比，診斷后>365天接受姑息治療的生存率無(wú)差異[36]。

三、目前研究的不足和問(wèn)題

回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)，各研究之間延遲治療的影響存在異質(zhì)性。在部分研究中發(fā)現(xiàn)了方法學(xué)缺陷，本文分析了目前研究的不足和問(wèn)題：(1)不正確地控制中間變量導(dǎo)致過(guò)度調(diào)節(jié)偏倚，如病理階段。在延遲期間潛在的病理階段無(wú)法觀察，病理分期可能增加或不變。(2)未控制混雜變量，如合并癥、癌癥表現(xiàn)。某些合并癥與延誤治療和較差的生存期有關(guān)，可能限制治療選擇，具體合并癥的影響程度因臨床情況而異。某些需要住院和緊急治療的急性惡性表現(xiàn)與早期治療有關(guān)，此類患者比沒(méi)有急性惡性表現(xiàn)的患者更可能死亡。(3)部分報(bào)告使用任意節(jié)點(diǎn)定義延遲治療時(shí)間，這種方法本質(zhì)上存在缺陷。(4)現(xiàn)有研究都是回顧性的，在患者水平上使用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在臨床和倫理上不可接受，可以修改以醫(yī)院為基礎(chǔ)的登記冊(cè)，以便前瞻性地收集相關(guān)變量信息，促進(jìn)研究。

四、總結(jié)

盡管診斷和治療技術(shù)的快速發(fā)展已改善肺癌的治療療效，然而癌癥治療的復(fù)雜性和外部環(huán)境的影響仍可能導(dǎo)致治療時(shí)間的延遲。然而，過(guò)度延誤可能增加全因死亡率。量化癌癥延遲治療對(duì)生存的影響，對(duì)于資源分配、質(zhì)量改進(jìn)是必要的。綜上所述，(1)肺癌治療的及時(shí)性受教育水平、收入、地理位置、年齡、疫情等多種因素的影響，需進(jìn)一步提高肺癌篩查及治療的全民意識(shí)水平，加強(qiáng)宣傳。(2)對(duì)于延遲治療時(shí)間，可以初步得出一些建議：①建議Ⅰ期NSCLC患者診斷后8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，如有特殊情況，12周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)；惰性肺癌可以適當(dāng)延長(zhǎng)診斷后的手術(shù)時(shí)機(jī)，但盡量在診斷后120天內(nèi)；②建議Ⅱ期NSCLC患者診斷后2月內(nèi)完成手術(shù)；③建議新輔助治療結(jié)束后6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療；④ IA期NSCLC患者延遲楔形切除術(shù)(90～120天)可能比早期SBRT(0～30天)有更好的生存獲益；⑤如果患者肺癌術(shù)后身體條件允許，建議30～60天內(nèi)進(jìn)行輔助化療；⑥延遲化療對(duì)患者預(yù)后影響的研究差異較大，需對(duì)這部分人群進(jìn)行精細(xì)的分層研究；⑦對(duì)于合適基因突變患者，3周內(nèi)進(jìn)行靶向治療?，F(xiàn)有證據(jù)不允許對(duì)延遲的危害進(jìn)行準(zhǔn)確量化，本文建議的安全延遲期限是相對(duì)保守的，應(yīng)根據(jù)不同的社會(huì)現(xiàn)象進(jìn)行變通應(yīng)用。(3)研究需正確地控制因果鏈中的中間環(huán)節(jié)，適當(dāng)控制混雜因素，前瞻性的收集相關(guān)變量信息。