基于數(shù)據(jù)挖掘的王成祥治療肺間質(zhì)纖維化用藥規(guī)律研究

張戰(zhàn)威 ，于會勇 ，郭雨菲 ，程錦濤 ，指導(dǎo)：王成祥

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

肺間質(zhì)纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是由多種原因引起的肺間質(zhì)疾病，病變主要累及肺間質(zhì)、肺泡上皮細胞及肺血管，臨床表現(xiàn)以勞力性呼吸困難、干咳、氣短等為主。PF可分為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化和繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，臨床以前者多見[1]。中醫(yī)學(xué)認為，本病乃肺氣虛損、津液耗傷，進而形成氣陰兩虛，最終導(dǎo)致肺葉痿弱不用的一種慢性虛損性疾病[2-3]。目前，西醫(yī)缺少治療PF較為有效的方法，中醫(yī)藥可以針對不同辨證分型靈活地遣方組藥，止咳化痰，益氣養(yǎng)陰，標(biāo)本兼顧[4]。

王成祥，北京中醫(yī)藥大學(xué)教授、主任醫(yī)師，中華中醫(yī)藥學(xué)會肺系病分會副主委。本研究收集、整理王教授治療PF的處方，采用數(shù)據(jù)挖掘方法進行分析，探討王教授治療本病的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集與篩選

收集并篩選2020年9月2日－2021年11月10日王教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院專家診室診治的PF病案。納入診斷為PF的病案，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》[5]；排除信息不全的病案。最終共收集處方203首。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與核對

利用Excel2020構(gòu)建王教授治療PF病案數(shù)據(jù)庫，包括編號、患者姓名、性別、就診時間、癥狀、舌脈、方藥等。錄入完成后由雙人再次單獨審核，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化

參照2020年版《中華人民共和國藥典》[6]、《中藥學(xué)》[7]規(guī)范中藥藥名及性味歸經(jīng)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 藥物頻次分析

應(yīng)用SPSS Statistics 20.0軟件對數(shù)據(jù)庫中所用藥物進行頻次、頻率等描述性分析。將每味藥物的頻次由大到小進行排列，導(dǎo)出“頻次統(tǒng)計”結(jié)果，對藥物的性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，并將其按照頻次排列。

1.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥40%、置信度≥90%[8]。支持度為同時出現(xiàn)A藥物和B藥物的處方數(shù)占總處方數(shù)的比例，置信度為出現(xiàn)A藥物又出現(xiàn)B藥物的處方數(shù)占出現(xiàn)A藥物處方數(shù)的比例。

1.4.3 聚類分析

對頻次排名前25位的高頻藥物進行聚類分析，以二分類平方歐式距離作為度量標(biāo)準(zhǔn)，組間聯(lián)接作為聚類方法。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

對203首處方中涉及的所有藥物進行頻次統(tǒng)計分析，使用頻次排名前40位的藥物見表1。

表1 203首王成祥教授治療PF處方的高頻藥物（前40位）

處方中共應(yīng)用119味中藥，每味藥物使用1～164次，共計3 537次。使用頻率≥50%的藥物有清半夏、炙甘草、五味子、黨參、茯苓、苦杏仁、干姜、黃芩、枇杷葉、麥冬、枳殼。

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計

王教授治療PF的藥物藥性以溫、寒、平為主；藥味以辛、甘、苦為主；歸經(jīng)以肺經(jīng)最多（69次、22.70%），其次為胃經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)等。見表2～表4。

表2 王成祥教授治療PF的119味藥物藥性分布

表3 王成祥教授治療PF的119味藥物藥味分布

表4 王成祥教授治療PF的119味藥物歸經(jīng)分布

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0對119味藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥40%、置信度≥90%，共得到40對藥物組合，其中2味藥物組合9對，3味藥物組合31對，見圖1、表5。

圖1 王成祥教授治療PF常用藥物關(guān)聯(lián)（鏈接范圍70～140）

表5 王成祥教授治療PF常用藥物組合（支持度≥40%，置信度≥90%）

2.4 藥物系統(tǒng)聚類分析

對頻次前25位的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，見圖2。圖中縱坐標(biāo)代表各種高頻藥物，橫坐標(biāo)代表藥物距離，距離越短代表2種藥物的共性越大，聚類共得出8組核心藥物，見表6。

圖2 王成祥教授治療PF藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖（前25位）

表6 王成祥教授治療PF核心藥物組成及功效

3 討論

PF屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”“喘證”等范疇[9]，多因患者素體本虛，復(fù)感外邪，或飲食情志失常，邪氣積于體內(nèi)，進而肺腎虧虛，痰瘀互阻，導(dǎo)致肺絡(luò)受損，肺痿不用而形成間質(zhì)性肺疾病[10]?！胺勿簟笔滓娪凇督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病”，《素問·玉機真臟論篇》指出“肺痹”來由“風(fēng)寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱，當(dāng)是之時，可汗而發(fā)也，或痹不仁腫痛，當(dāng)是之時，可湯熨及火灸刺而去之，弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣”，表明肺痹乃外邪內(nèi)客于肺而成，其氣短、喘咳的癥狀與PF相符。王教授認為，本病病位在肺、腎二臟，病機為本虛標(biāo)實，以肺氣虧虛為本，以痰、瘀、熱等病理因素互結(jié)為標(biāo)?；颊呔貌》螝獠蛔悖y以化津，津聚成痰；肺氣虧虛，氣不行血，瘀血內(nèi)生；痰瘀互結(jié)，久而化熱，灼傷肺絡(luò)，使肺氣更虛，最終形成氣陰兩虛[11]。氣陰本就虧虛，又有痰、瘀、熱客于肺臟，多種因素相互影響，錯綜復(fù)雜，最終導(dǎo)致肺失宣發(fā)肅降而發(fā)為本病。治當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、清熱化痰、活血化瘀為法。

通過PF用藥頻率可見，王教授善用清半夏、炙甘草、茯苓、苦杏仁、枇杷葉等止咳化痰平喘，常輔以五味子、黨參、麥冬、桑白皮等滋陰潤肺，并加入黃芩、黃連清熱化痰，紅景天、赤芍活血化瘀，在調(diào)理氣機升降方面加入枳殼、陳皮、桔梗、紫蘇梗等。諸藥共用，益氣養(yǎng)陰，本虛得補，清熱化痰活血，標(biāo)實得祛。此外，王教授善用蟲類血肉有情之品，善于走竄，具有搜風(fēng)通絡(luò)、活血化瘀之功[12]。風(fēng)邪善行數(shù)變，易兼其他邪氣共同侵入體內(nèi)，故常加蟬蛻、全蝎等蟲類藥搜風(fēng)通絡(luò)止痙，促使邪氣外出，肺絡(luò)得以通順。

從藥物性味歸經(jīng)分析而言，王教授治療PF使用溫、寒性藥物頻率最高。由于本病病機為素體固虛，又受外邪侵襲，常為風(fēng)邪犯肺，或夾寒邪或夾熱邪，風(fēng)寒則臨證以咳嗽痰白、鼻流清涕、舌淡苔白、脈浮緊等為主，用藥以溫?zé)崴幬锞佣啵伙L(fēng)熱則臨證以咳嗽痰黃、咽干口渴、舌紅苔薄黃、脈浮數(shù)等為主，用藥以寒涼藥物居多。五味中辛味、甘味、苦味藥物頻率最高，辛味藥物能行、能散，善于解表散風(fēng)通絡(luò)；甘味藥物能補、能緩，可補肺健脾益腎；苦味藥物能燥、能堅，能夠清熱化痰降氣。歸經(jīng)以肺經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主，《素問·咳論篇》有“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”，本病病位雖在肺，亦與肝、脾、腎相關(guān)。久病及腎，腎虛失納可令肺失宣降，肺為貯痰之器，脾為生痰之源，理氣化痰之功又與脾胃密不可分，同時肝主疏泄，調(diào)節(jié)氣機，氣機通暢則痰得以消。

關(guān)聯(lián)分析顯示，王教授治療PF常用藥物組合為麥冬、黨參、五味子，此為生脈散之意，陰虛則肺失潤降，患者咳而氣喘，故用其滋陰生津潤肺。生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》：“麥門冬……治肺中伏火，脈氣欲絕，加五味子，人參二味，為生脈散，補肺中元氣不足，須用之”，本方常用于治療因久咳傷肺氣陰兩虛而致的自汗、氣短等癥狀。陳皮、清半夏理氣健脾化痰，痰消氣順則咳止而喘平，取二陳湯之意。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，具有燥濕化痰、健脾理氣作用。枇杷葉、苦杏仁、干姜止咳降氣，王教授認為，枇杷葉與苦杏仁的作用機制均為中樞性止咳，止咳效力強；黃連、炙甘草、干姜調(diào)理寒熱，平衡諸藥；全蝎、蟬蛻為蟲類藥物，可搜風(fēng)活絡(luò)止痙。

通過聚類分析得到8組核心藥物。①紫蘇子、葶藶子。紫蘇子降氣化痰、止咳平喘，葶藶子瀉肺平喘、行水消腫，二者在降氣祛邪方面具有協(xié)同作用，肺為華蓋，此二藥可共同打開上焦之氣機，使肺氣調(diào)暢，一身之氣得以運轉(zhuǎn)，充分發(fā)揮肺的治節(jié)功能[13]。②白術(shù)、桂枝、紅景天。白術(shù)補氣健脾、燥濕利水，桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣，紅景天益氣活血、通脈平喘，桂枝與白術(shù)相配伍，一溫一健，可溫陽化痰、健脾助運，此乃溫陽健脾常用組合[14]。紅景天是治療PF的常用藥物，可補虛通絡(luò)而治療瘀阻肺絡(luò)[15]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，紅景天的有效成分紅景天苷可通過調(diào)節(jié)靶點而發(fā)揮“清肺熱，治脈病”之功[16]；《本草綱目》有“紅景天，本經(jīng)上品，祛邪惡氣，補諸不足”。③蟬蛻、全蝎。蟬蛻疏散風(fēng)熱、熄風(fēng)止痙，全蝎熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛，此二味為蟲類藥，性善走竄，合用后熄風(fēng)止痙通絡(luò)之效佳。藥理研究顯示，蟬蛻等蟲類藥具有鎮(zhèn)咳祛痰平喘、抗驚厥、鎮(zhèn)靜止痛等作用[17]。④赤芍、細辛、桑白皮、桔梗。赤芍清熱涼血、散瘀止痛，細辛解表散寒、祛風(fēng)止痛，桑白皮瀉肺平喘、利水消腫，桔梗宣肺祛痰利咽。赤芍涼血活血止痛，細辛解表祛風(fēng)止痛，二者相輔相成。桑白皮性寒，止咳作用明顯，輔以桔梗更助宣肺降氣之功[18]。⑤黨參、麥冬、五味子、茯苓。黨參補脾益肺、養(yǎng)血生津，麥冬養(yǎng)陰潤肺、益胃生津，五味子收斂固澀、益氣生津，茯苓利水滲濕健脾。黨參、麥冬、五味子乃生脈散之意，可養(yǎng)陰潤肺生津，配伍茯苓健脾補氣。⑥陳皮、蒲公英、枳殼。陳皮理氣健脾、燥濕化痰，蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)，枳殼理氣寬中、行滯消脹，陳皮搭配枳殼理氣之功倍增，加蒲公英更添散結(jié)之力。研究表明，蒲公英具有抗炎、抑菌、抗氧化等作用[19]，適量配伍可助解毒散結(jié)。⑦清半夏、炙甘草。清半夏燥濕化痰、降逆止嘔，炙甘草補脾益氣、調(diào)和諸藥。⑧苦杏仁、干姜、枇杷葉、黃連、黃芩?？嘈尤式禋庵箍绕酱山獪刂猩⒑?、溫肺化飲，枇杷葉清肺止咳、降逆止嘔，黃連、黃芩清熱燥濕，瀉火解毒?？嘈尤逝c枇杷葉聯(lián)用止咳清肺平喘效果顯著。干姜、黃連、黃芩為半夏瀉心湯之意，寒熱并用，使諸藥藥性調(diào)和。

綜上，王教授治療PF采用清熱理氣化痰治標(biāo)，益氣養(yǎng)陰潤肺治本，使用以紅景天為主的活血藥祛瘀通絡(luò)，同時發(fā)揮蟬蛻、全蝎等蟲類藥搜風(fēng)止痙之功[20]。王教授善于根據(jù)臨床變化加入紫蘇子-葶藶子、苦杏仁-枇杷葉等辨證施藥，既病防變。本研究分析了王教授治療PF的用藥規(guī)律與組方思路，為治療PF提供參考，也為今后相關(guān)研究提供理論依據(jù)及數(shù)據(jù)支持。但本研究納入處方有限，尚需在臨床實踐中驗證與探索。