遠程檢查與現(xiàn)場檢查結(jié)合的檢查模式經(jīng)驗分享及建議

韓瑩

山東省食品藥品審評查驗中心

孫利民

山東省食品藥品審評查驗中心

董繼紅

山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局

朱海升

山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局

曾琨＊

山東省食品藥品審評查驗中心

2020年以來，新冠疫情對藥品監(jiān)管機構(gòu)實施現(xiàn)場檢查計劃造成很大干擾。為應(yīng)對這一突發(fā)公共衛(wèi)生事件，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）等國外藥品監(jiān)管機構(gòu)紛紛出臺相關(guān)遠程檢查指南。在我國，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱國家藥監(jiān)局核查中心）開展了進口藥品遠程非現(xiàn)場檢查試點工作。山東省食品藥品審評查驗中心針對這一新的檢查模式進行了一系列可行性探索，旨在確保藥品監(jiān)管部門對藥品合規(guī)性的持續(xù)核查，保障公眾健康。

1 遠程檢查開展情況

1.1 國外相關(guān)指南

2020年10月，EMA 出 臺了《GMP/GDP 和PMF 遠程評估指南》（Guidance Related to GM P/GDP and PMF Di stant Assessments）[1]，介紹了遠程檢查的可行性評估、準(zhǔn)備以及實施的詳細流程；2021年4月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《COVID-19 突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間藥品生產(chǎn)和生物研究監(jiān)督設(shè)施遠程交互評估》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency）[2]，介紹了遠程檢查的范圍及考慮因素、準(zhǔn)備、實施、結(jié)論、檢查承諾及時限；EDQM 分別于2021年7月和2022年2月發(fā)布了《新冠疫情期間EDQM 和實時遠程GMP 檢查的API 生產(chǎn)商: 克服逆境的創(chuàng)新》（EDQM and Realtime Remote GMP Inspections of API Manufacturers During the COVID-19 Pandemic: Innovation Overcoming Adversity）[3]和《EDQM 遠程檢查：從試點階段到EDQM 檢查體系中的永久要素 》（EDQM Remote Inspections:from Pilot Phase to a Permanent Element of EDQM' s Inspection Scheme!）[4]，指出當(dāng)基于風(fēng)險評估無法進行現(xiàn)場檢查時，通過與現(xiàn)場的實時交互和視頻連線，可為GMP 合規(guī)性評估提供新的可能性，并且在對遠程檢查試點階段取得的結(jié)果和成果進行評估后，認(rèn)為實時遠程檢查（real-time remote inspections，RTEMIS）方法適合作為原料藥生產(chǎn)商監(jiān)管系統(tǒng)的一個組成部分，且將成為現(xiàn)場檢查和基于文檔的GMP 評估現(xiàn)有方法的補充方法。

EMA 在其發(fā)布的指南中給出了遠程檢查的定義為：“聯(lián)盟主管當(dāng)局的官員根據(jù)文件和面談對場所是否符合歐盟GMP/GDP 原則進行的評估，并有溝通、訪問系統(tǒng)、共享和審查文件及其他信息的技術(shù)支持，而無需檢查員出現(xiàn)在進行評估活動的場所以及通常進行檢查的地點?！苯Y(jié)合EMA 給出的定義及其他國家和地區(qū)發(fā)布的指南，可以看出，遠程檢查是一種檢查員不在現(xiàn)場，通過遠程溝通、共享等網(wǎng)絡(luò)技術(shù)手段對生產(chǎn)現(xiàn)場及文件資料進行檢查的方式。同時，EMA 發(fā)布的指南還提到了“有限現(xiàn)場檢查（limited on-site inspection）”，即可以在符合當(dāng)?shù)叵拗拼胧┑那闆r下，采用對有關(guān)文件進行遠程評估和對生產(chǎn)操作、設(shè)施、設(shè)備進行有限的現(xiàn)場檢查相結(jié)合的檢查模式。

1.2 我國遠程檢查開展情況

2020年11月23～27日，國家藥監(jiān)局核查中心首次開展進口藥品遠程非現(xiàn)場檢查試點工作，分別對日本和印度的2 個重點進口藥品品種的境外生產(chǎn)場地實施遠程非現(xiàn)場檢查。國家藥監(jiān)局核查中心結(jié)合我國藥品檢查的實際情況，研究制定了《2020年境外檢查重點品種非現(xiàn)場檢查工作方案》《進口藥品生產(chǎn)企業(yè)非現(xiàn)場檢查工作程序》等制度文件，并聚焦具體品種的質(zhì)量風(fēng)險起草了非現(xiàn)場檢查工作方案[5]。

2021年12月13日，湖北省藥品監(jiān)督管理局出臺了《湖北省藥品經(jīng)營活動非現(xiàn)場檢查指南（試行）》，用于確認(rèn)藥品經(jīng)營活動合規(guī)性、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范以及社會藥房質(zhì)量和服務(wù)管理指南符合性[6]。

1.3 遠程檢查特點

與現(xiàn)場檢查相比，遠程檢查除了可以在特殊時期確保檢查工作得以開展外，還具有減少差旅費用支出、檢查員工作地點靈活以及可由多個場地的檢查員共同參與線上檢查等優(yōu)勢[7]。然而，遠程檢查也存在一些劣勢，如文件準(zhǔn)備工作量大，錄制視頻由于角度、光線等問題畫面不清晰或者存在擺拍的可能，需要更長的文件審核時間等，特別是缺乏面對面溝通交流，在一定程度上影響檢查結(jié)果判定的準(zhǔn)確性。

2 遠程檢查與現(xiàn)場檢查結(jié)合的檢查模式探索

2022年，為統(tǒng)籌疫情防控和藥品注冊檢查任務(wù)，減少檢查員跨市流動，山東省食品藥品審評查驗中心與山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局共同探索藥品注冊檢查新模式——借助視頻會議、現(xiàn)場連線等信息化手段，讓注冊檢查在線上線下同步開展。這種“線上+線下”的檢查方式是對山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)開展的首次探索性遠程檢查。

此次探索性遠程檢查的開展面臨著諸多挑戰(zhàn)，如國內(nèi)尚未出臺有關(guān)遠程檢查的指導(dǎo)原則，檢查員尚未接受過遠程檢查相關(guān)培訓(xùn)，并且沒有遠程檢查的經(jīng)歷等。

通過對本次遠程檢查和現(xiàn)場檢查相結(jié)合的檢查過程的回顧，本文旨在分享該種檢查方式的經(jīng)驗，并提出遠程檢查工作相關(guān)建議。

2.1 遠程檢查準(zhǔn)備

2.1.1 監(jiān)管機構(gòu)的準(zhǔn)備工作

2.1.1.1 借鑒經(jīng)驗，制定程序

山東省食品藥品審評查驗中心通過參考國內(nèi)外遠程檢查相關(guān)資料，借鑒業(yè)內(nèi)遠程檢查經(jīng)驗，研究制定了《藥品注冊遠程/部分遠程檢查工作程序》，進一步細化整個檢查流程，明確檢查要點，制定可行性檢查方案。

2.1.1.2 質(zhì)量風(fēng)險評估，選定試點檢查企業(yè)

通過對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查歷史評估，以及對企業(yè)具備的遠程檢查硬件條件進行評估，選定了本次探索性檢查的目標(biāo)企業(yè)。

2.1.1.3 結(jié)合檢查模式，選派檢查員

基于本次檢查品種的特點以及企業(yè)接受檢查的經(jīng)歷，制定有針對性的檢查方案，方案明確了重點關(guān)注的檢查內(nèi)容。在檢查員選派上，結(jié)合檢查員的專業(yè)特點、檢查經(jīng)驗以及遠程檢查和現(xiàn)場檢查的檢查模式要求，選派駐地監(jiān)管機構(gòu)中有GMP 檢查經(jīng)驗的2名檢查員作為現(xiàn)場檢查員，選派在研發(fā)和質(zhì)量管理方面經(jīng)驗豐富的1 名檢查員擔(dān)任線上檢查員。

2.1.2 檢查員的準(zhǔn)備工作

2.1.2.1 熟悉檢查品種相關(guān)信息

檢查員要充分利用企業(yè)提交的申報資料，提前熟悉工藝流程、品種特性、工藝特點、生產(chǎn)設(shè)備、原輔料特性、共線風(fēng)險評估等信息，必要時可要求企業(yè)提供相關(guān)的現(xiàn)場示意圖、圖紙作為參考，以幫助檢查員定位。

2.1.2.2 明確分工，合理安排

檢查員應(yīng)提前熟悉檢查方案，明確各自分工，除公共資料（如工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）外，避免對文件資料重復(fù)檢查，有效提高檢查效率。此外，還要根據(jù)企業(yè)提供的生產(chǎn)計劃安排等，明確遠程檢查內(nèi)容的時間安排情況，以便企業(yè)充分做好現(xiàn)場分組準(zhǔn)備，保障不同檢查員對企業(yè)檢查的有序開展。

2.1.3 企業(yè)的準(zhǔn)備工作

2.1.3.1 文件資料準(zhǔn)備

企業(yè)需要提前將必要的文件資料掃描成PDF 版本，或提前準(zhǔn)備加密的Word 版文件，包括廠區(qū)總平面圖、生產(chǎn)區(qū)域平面圖（標(biāo)明潔凈級別、人流、物流）、制水系統(tǒng)、工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量管理程序等。

2.1.3.2 硬件設(shè)施和資源配備

遠程檢查主要依賴于網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，為了支持遠程檢查的開展，企業(yè)應(yīng)具備必要的資源和IT能力，具體如下。

網(wǎng)絡(luò)配置：企業(yè)應(yīng)安裝4G網(wǎng)絡(luò)或更高帶寬的5G 網(wǎng)絡(luò)，配備足夠數(shù)量的路由器，確保每個待檢查房間都有足夠的無線信號強度，尤其要特別注意潔凈級別較高的區(qū)域，避免現(xiàn)場直播過程中出現(xiàn)卡頓，影響檢查進程[7]。

現(xiàn)場直播設(shè)備：企業(yè)應(yīng)配備用于視頻直播的手機、手持式攝像機等設(shè)備，以提供生產(chǎn)操作、設(shè)施和設(shè)備的實時畫面；配備用于外放聲音、收音效果好的無線藍牙音頻接收播放器，作為檢查員和企業(yè)溝通的媒介。設(shè)備的選擇要經(jīng)過篩選、現(xiàn)場調(diào)試等環(huán)節(jié)，確保直播畫面穩(wěn)定、清晰，價格高的設(shè)備未必合適，每個現(xiàn)場組還要有一套備用設(shè)備，防止發(fā)生任何設(shè)備故障導(dǎo)致檢查終止。

屏幕實時共享：企業(yè)應(yīng)將現(xiàn)場使用的電腦系統(tǒng)顯示屏幕進行實時共享，或者向檢查員提供遠程控制計算機化系統(tǒng)的權(quán)限。

分組會議室或分組：企業(yè)應(yīng)設(shè)置不同檢查員與現(xiàn)場之間的單獨討論渠道。

此外，企業(yè)還可以配備高拍儀和音頻會議系統(tǒng)電話機，用于快速共享臨時需要提供的檢查資料和舉行電話會議。

2.1.3.3 檢查前調(diào)試

現(xiàn)場直播畫面除了應(yīng)保持穩(wěn)定、清晰外，還應(yīng)簡潔，重點突出，這就要求畫面中最好不要出現(xiàn)超過3～4 人。檢查前還需要攝像人員和現(xiàn)場人員提前測試，尋找最佳的取景畫面。

在檢查開始前，檢查員與企業(yè)人員還需要就遠程檢查過程中使用的通信平臺提前進行調(diào)試，以驗證其功能。IT 支持人員應(yīng)隨時快速解決現(xiàn)場可能出現(xiàn)的任何IT 問題。

需要說明的是，如果是飛行檢查或有因檢查，不能開展檢查前調(diào)試（演練）。

2.2 遠程檢查實施

遠程檢查包括首次會議、檢查過程和末次會議。首次會議和末次會議可通過視頻會議或電話會議的形式舉行，如果條件允許，實施階段的會議以及現(xiàn)場提問等交流環(huán)節(jié)都應(yīng)使用視頻會議的形式，這有利于參與檢查的人員更好的交流。

檢查員需要對生產(chǎn)現(xiàn)場和體系文件進行檢查。在檢查生產(chǎn)現(xiàn)場時，遠程檢查員通過視頻直播與現(xiàn)場人員進行溝通，對企業(yè)人員進行提問，或由現(xiàn)場檢查員反饋現(xiàn)場信息，這在一定程度上可防止企業(yè)故意遺漏關(guān)鍵檢查信息、私自篡改文件等違規(guī)行為的發(fā)生。體系文件檢查可通過企業(yè)屏幕共享或遠程控制企業(yè)計算機化系統(tǒng)等方式實現(xiàn)。屏幕共享往往依賴企業(yè)人員對文件進行翻頁，為了能有針對性地快速開展檢查，檢查員要對檢查內(nèi)容有側(cè)重點地進行提問，避免通篇檢查，耗費大量時間；同時，文件翻頁人員需要對文件內(nèi)容非常熟悉，以便能快速定位文件內(nèi)容，節(jié)約時間。由于遠程檢查員與現(xiàn)場人員的互動偶有延時，且進行文件檢查時無法感知文件實物，遠程檢查員在檢查過程中要保持注意力高度集中。對于一些必要的需重點關(guān)注的文件，不能只依靠現(xiàn)場翻頁來核查文件，還需要企業(yè)將這類文件的電子版提交至檢查機構(gòu)。

特別是當(dāng)企業(yè)對檢查結(jié)論出現(xiàn)異議時，一定要讓企業(yè)提交相應(yīng)文件的電子版或復(fù)印件，由現(xiàn)場檢查人員帶回檢查機構(gòu)，以利于對檢查結(jié)論的最終判定。

為了促進遠程檢查的順利開展，檢查組應(yīng)在每天檢查結(jié)束前就檢查情況召開內(nèi)部會議。若在當(dāng)日檢查后發(fā)現(xiàn)需要企業(yè)提供補充文件、記錄等，要將第二天需要檢查的有關(guān)材料通知企業(yè)，以便為企業(yè)掃描和提供所需文件資料給予充分的準(zhǔn)備時間。

在遠程檢查期間，若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量風(fēng)險，應(yīng)立即向檢查派出機構(gòu)報告，經(jīng)派出機構(gòu)與檢查組綜合研判后，出具處置措施。在檢查過程中需要取證的，可通過錄音、錄像、錄屏等方式進行，并通過遠程會議系統(tǒng)確認(rèn)。

3 遠程檢查建議

3.1 建立遠程檢查的可行性評估

檢查員應(yīng)綜合考慮檢查品種的風(fēng)險因素、檢查企業(yè)的風(fēng)險因素、檢查任務(wù)類型以及企業(yè)具備的遠程檢查硬件條件、準(zhǔn)備情況，充分評估企業(yè)是否適用于遠程檢查的情形。

3.2 采取措施防止違規(guī)泄密

雖然屏幕共享在一定程度上規(guī)避了企業(yè)發(fā)送文件泄密的風(fēng)險，但還是可能存在錄屏、錄音、對檢查過程進行違規(guī)錄制的情形，因此需要采取一定的措施防止上述違規(guī)行為的發(fā)生，如與企業(yè)簽訂保密協(xié)議等[7]。

3.3 增加檢查時間，保證檢查質(zhì)量

由于遠程檢查員和現(xiàn)場檢查人員要進行互動，且文件檢查依賴企業(yè)人員進行文件翻頁，遠程檢查工作量較大且不如現(xiàn)場檢查高效。為保證檢查質(zhì)量，應(yīng)考慮額外增加1～2 天檢查時間，或者額外增加遠程檢查員1～2 人。

3.4 檢查形式多樣，充分利用企業(yè)資源

遠程檢查除可通過移動攝像頭觀看實時畫面外，還可以采取觀看企業(yè)提供的錄制視頻的方式。對于無菌操作生產(chǎn)等高潔凈級別區(qū)域，可通過觀看企業(yè)安裝的閉路電視監(jiān)控檢查灌裝線上的無菌行為[8]。

3.5 制定檢查流程，形成通用模式

3.5.1 根據(jù)檢查品種劑型特點，制定遠程檢查材料清單，并提前告知企業(yè)，以便企業(yè)有針對性地準(zhǔn)備文件資料，從而在遠程檢查期間更快速地提供相關(guān)文件。

3.5.2 明確雙方溝通要求，確定遠程檢查通信平臺的載體，以及檢查員遠程控制計算機化系統(tǒng)的載體及其可行性。此外，還必須確保只有參與檢查的人員能夠使用確定的通信載體，且應(yīng)每天發(fā)出新的會議邀請。檢查前需對相關(guān)通信設(shè)備進行調(diào)試，確保檢查期間溝通交流順暢。

3.5.3 告知企業(yè)申請遠程檢查需配置的資源，如設(shè)施設(shè)備、技術(shù)支撐、人員儲備調(diào)配等，使企業(yè)能更好地應(yīng)對遠程檢查。

3.6 融合檢查資源，選派檢查員

在選派檢查員時，應(yīng)綜合考慮被檢查品種特點、檢查員專業(yè)特長，選派藥品檢驗、審評等相關(guān)專家參與檢查。在開展遠程檢查時，檢查員不需要前往檢查現(xiàn)場，只需要在固定時間點進行網(wǎng)絡(luò)連接，這種檢查方式更具靈活性，更有利于檢查員的選派。在檢查前，派出機構(gòu)應(yīng)將被檢查企業(yè)的重點材料交被選派檢查員了解和熟悉（可發(fā)送電子版），避免盲目檢查。

3.7 檢查前會議與培訓(xùn)

在開展遠程檢查前，應(yīng)當(dāng)召開會議，就檢查員和企業(yè)迎檢人員如何操作遠程檢查系統(tǒng)進行培訓(xùn)，以促進參與檢查的人員之間的合作，幫助檢查員使用遠程檢查系統(tǒng)，確保檢查員和迎檢人員具備一定的計算機技能，能夠參與虛擬文件審查[7]。

不同于以往監(jiān)管機構(gòu)采用的遠程檢查模式，本次對“線上+線下”檢查模式的探索，充分結(jié)合了遠程檢查和現(xiàn)場檢查模式，通過檢查員之間的互動溝通，反映生產(chǎn)現(xiàn)場的真實情況，有效克服了部分單一線上檢查的弊端，是在特殊時期優(yōu)化藥品注冊核查模式的有益探索。