罕見(jiàn)原發(fā)性骨內(nèi)癌的臨床病理特征及新進(jìn)展

鄭平，張芳，周成敏，廖瓊

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 病理科

原發(fā)性骨內(nèi)癌（primary inraosseous carcinoma，PIOC）是一類不能被歸類為其他類型癌的頜骨中心性癌，可能是由牙源性上皮的殘余或牙源性囊腫發(fā)展而來(lái)，幾乎所有的病變都是鱗狀上皮來(lái)源，故也叫原發(fā)性骨內(nèi)鱗狀細(xì)胞癌（primary intraosseous squamous cell carcinoma， PIOSCC）。這 種 腫 瘤 在1913年首次報(bào)道，此后多次更名，在2017年WHO新分類中正式更名為原發(fā)性骨內(nèi)癌［1］。此類腫瘤罕見(jiàn)，發(fā)病率低，預(yù)后較差?，F(xiàn)收集我院診治的4例頜骨PIOC，通過(guò)分析其臨床病理特征及預(yù)后，增強(qiáng)臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 材料

回顧性分析2019 ～ 2021年在四川省腫瘤醫(yī)院頭頸科接受手術(shù)治療的頜骨PIOC病例4例，分析其臨床病理特征及預(yù)后。

1.2 方法

4例患者的手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定液固定，常規(guī)石蠟包埋后，4 ～ 5μm切片；全自動(dòng)HE染色機(jī)染色后光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)采用En Vision二步法，一抗包括：P63、P40（抗體來(lái)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司）；P16和EB病毒編碼的RNA原位雜交探針（EBER）及試劑盒（抗體來(lái)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

4例患者男性2例，女性2例；發(fā)病年齡57 ～ 70歲。臨床主要表現(xiàn)為口腔局限性疼痛伴局部腫脹，無(wú)其他病史；病變發(fā)生部位3例發(fā)生在右下頜骨，1例發(fā)生在左下頜骨（表1）。影像學(xué)增強(qiáng)CT提示頜骨見(jiàn)散在溶骨性骨質(zhì)破壞，邊界不清，部分骨皮質(zhì)不連續(xù)，局部呈膨脹性改變，其內(nèi)見(jiàn)散在軟組織密度影充填（圖1）；PET/CT提示其他部位未見(jiàn)占位。

表1 4例原發(fā)骨內(nèi)癌患者的臨床及病理特征Table 1．Clinical and Pathological Characteristics of 4 Cases of Primary Intraosseous Squamous Cell Carcinoma

圖1 患者頸部增強(qiáng)CT圖片F(xiàn)igure 1. Enhanced CT Image of the Neck

2.2 鏡下特征

4例病例組織學(xué)表現(xiàn)相似，腫瘤細(xì)胞排列成島狀、巢狀、片巢狀，瘤細(xì)胞為鱗狀上皮來(lái)源，部分可見(jiàn)角化珠形成，以高～中分化為主，部分巢狀邊緣可見(jiàn)鱗狀上皮呈柵欄狀排列或叢狀排列（圖2A、B）；灶區(qū)可見(jiàn)殘留牙源性角化囊腫成分（圖2C）。2例浸潤(rùn)周?chē)浗M織，1例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖2 患者免疫組織化學(xué)圖片（HE染色，×4）Figure 2．Immunohistochemical Staining (HE Staining, ×4)

2.3 免疫表型

4例患者的P63和P40均陽(yáng)性表達(dá)，P16陰性表達(dá)，EBER原位雜交為陰性（表1，圖3）。

圖3 患者免疫組織化學(xué)圖片（En Vision法，×10）及原位雜交圖片（×10）Figure 3．Immunohistochemical Staining (En Vision method, ×10) and In Situ Hybridization (×10)

2.4 治療及預(yù)后

所有病例均行下頜骨腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)+頸淋巴結(jié)清掃，其中3例術(shù)后輔以化療（多西他賽120 mg+順鉑40 mg 2周期或紫杉醇150 mg ivggt d1+奈達(dá)鉑100 mg ivggt d1）。隨訪時(shí)間18 ～ 26個(gè)月（中位隨訪時(shí)間21.0個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（21.0±3.7）個(gè)月，其中2例因復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移死亡，2例無(wú)瘤存活（表1）。

3 討 論

PIOSCC在WHO 2005版腫瘤分類中分為三個(gè)亞型：（1）PIOSCC-實(shí)性型；（2）來(lái)自牙源性角化囊性瘤的PIOSCC；（3）來(lái)自其他牙源性囊腫的PIOSCC。本文中的4個(gè)病例，我們?cè)阽R下均發(fā)現(xiàn)了殘留的牙源性角化囊腫成分，故屬于第二亞型；但2016年WHO腫瘤分類取消了PIOSCC的名稱，更改為PIOC，同時(shí)也取消了其亞型分類，并將其定義為不能歸類為其他特殊類型牙源性癌的一種頜骨中心性癌，認(rèn)為它起源于牙源性上皮，某些病例與牙源性囊腫或其他良性前驅(qū)病變相關(guān)［1］。PIOC是一種排除性診斷，需要結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué)及臨床資料來(lái)排除轉(zhuǎn)移、特殊類型惡性牙源性腫瘤、上頜竇和鼻黏膜發(fā)生的癌或骨內(nèi)涎腺源性腫瘤后才能診斷。

PIOC影像學(xué)特征早期常表現(xiàn)為良性或囊性病變［2］，甚至可能表現(xiàn)為炎癥病變［3］，或模擬神經(jīng)淋巴瘤病變［4］，后期可表現(xiàn)為邊界不清，因骨質(zhì)破壞出現(xiàn)蟲(chóng)蝕狀改變［5］，甚至出現(xiàn)骨膜反應(yīng)［6］。PIOC在組織病理學(xué)診斷上無(wú)特異性，其主要形態(tài)是具有鱗狀細(xì)胞癌特征的腫瘤性鱗狀上皮島或上皮巢，具有明顯棘細(xì)胞分化，角化珠不顯著，以中分化為主。當(dāng)與轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌難以鑒別時(shí)，如果鏡下發(fā)現(xiàn)牙源性的囊腫被覆上皮，則認(rèn)為頜骨為原發(fā)部位［1］。本文4例病例組織學(xué)表現(xiàn)均為鱗狀細(xì)胞癌，部分能找到少量殘存牙源性角化囊腫成分，部分形態(tài)學(xué)鱗狀細(xì)胞巢邊緣見(jiàn)基底樣細(xì)柵欄狀排列，提示牙源性來(lái)源；影像學(xué)提示頜骨占位，見(jiàn)散在溶骨性骨質(zhì)破壞，邊界不清，部分骨皮質(zhì)不連續(xù)，局部呈膨脹性改變，其內(nèi)見(jiàn)散在軟組織密度影充填；PET/CT提示其他部位未見(jiàn)占位；臨床提示無(wú)其他病史，均符合頜骨PIOC的診斷。并且我們進(jìn)行了相關(guān)免疫組化檢測(cè)，顯示P63和P40均為陽(yáng)性表達(dá)，提示腫瘤細(xì)胞為鱗狀上皮來(lái)源；EBER原位雜交陰性提示所有病例與EBV感染無(wú)關(guān)；同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)所有腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)P16，提示該腫瘤的發(fā)生可能與HPV感染無(wú)關(guān)，在其他文獻(xiàn)中也未檢索到HPV感染與此病的相關(guān)報(bào)道。

PIOC在男性中的發(fā)病率較高，男女發(fā)病率約2：1，目前發(fā)病年齡主要報(bào)道在55 ～ 60歲左右，也有文獻(xiàn)報(bào)道在70歲以上［7］，本文病例男女發(fā)病率1：1，發(fā)病年齡57 ～ 70歲，以口腔局限性疼痛為主。PIOC主要發(fā)生于下頜骨后體及分支，上頜骨報(bào)道少見(jiàn)，推測(cè)可能有以下原因：（1）發(fā)生于上頜骨時(shí)，有時(shí)難以與上頜竇癌或鼻黏膜發(fā)生的癌鑒別；（2）頜骨囊腫更多見(jiàn)于下頜骨，故PIOC起源于下頜骨囊腫惡變的報(bào)道更多見(jiàn)［8-10］。Ye等［11］通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)在29例與牙源性囊腫相關(guān)的PIOC中，38% PIOC起源于復(fù)發(fā)性牙源性角化囊腫，55% PIOC伴有相關(guān)的原發(fā)性牙源性角化囊腫。本文4例患者病變主要發(fā)生于下頜骨，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)相關(guān)的牙源性角化囊腫殘留，故考慮為牙源性角化囊腫被覆上皮惡變所致。

綜合文獻(xiàn)分析，對(duì)PIOC的診斷應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：（1）無(wú)口腔黏膜病變（除拔牙或外傷導(dǎo)致）；（2）無(wú)其他牙源性腫瘤；（3）排除轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌（診斷后隨訪6個(gè)月內(nèi)無(wú)其他原發(fā)病灶）。鑒別診斷可考慮：（1）成釉細(xì)胞癌骨內(nèi)型：可出現(xiàn)細(xì)胞擁擠，核分裂增多，無(wú)星網(wǎng)狀層分化，骨質(zhì)破壞；但至少局部具有部分經(jīng)典成釉細(xì)胞瘤特征；（2）牙源性鈣化上皮瘤：腫瘤由上皮和間質(zhì)構(gòu)成，上皮細(xì)胞排列成大小不等的條索狀或島狀，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)特征性的嗜酸性淀粉樣物沉積，并發(fā)生同心圓樣鈣化；（3）牙源性透明細(xì)胞癌：腫瘤由兩類細(xì)胞構(gòu)成：大的透明細(xì)胞及小的基底樣細(xì)胞，其間可見(jiàn)纖細(xì)的纖維血管分割；（4）牙源性影細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞巢具有基底細(xì)胞樣特征，同時(shí)可見(jiàn)特征性數(shù)量不等的影細(xì)胞灶；（5）轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌：經(jīng)CT、PET/CT或其他臨床檢查可發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。

在分子病理學(xué)方面，關(guān)于本病的研究報(bào)道較少，Yukimori等［12］發(fā)現(xiàn)與牙源性角化囊腫相比，PIOC存在TP53 p.Glu285Val（c.854A ＞ T），KDR p.Gln472His （c.1416A ＞ T），APC p.Pro1433Leu （c.4298C ＞ T）錯(cuò)義點(diǎn)突變，具有不同的遺傳學(xué)特征；需要更多相關(guān)遺傳學(xué)研究加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

PIOC總體發(fā)病率低，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)總體預(yù)后較差，推測(cè)其預(yù)后主要與病理組織學(xué)分級(jí)，分期相關(guān)，分級(jí)越低，分期越高，預(yù)后越差［13］。PIOC的治療文獻(xiàn)報(bào)道有擴(kuò)大切除或手術(shù)局部切除配合頸淋巴結(jié)清掃或術(shù)后輔以放化療，但是研究認(rèn)為局部復(fù)發(fā)是患者預(yù)后獨(dú)立生存因素［11］，因此關(guān)于PIOC的治療推薦以根治性切除為主，如果手術(shù)切緣陽(yáng)性應(yīng)采取后續(xù)新輔助治療，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生存率。目前有文獻(xiàn)報(bào)道PIOC患者 2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為 50.0% 和 41.6%，手術(shù)后輔以放化療5年生存率約44.6%［14］，放療是患者生存預(yù)后的顯著預(yù)測(cè)因素（P = 0.036）［11，15］。Long等［16］通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)放療是PIOC總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，證實(shí)了放療在PIOC中的積極作用。本文中的病例隨訪時(shí)間為18 ～ 26個(gè)月（中位隨訪時(shí)間21.0個(gè)月），其中2例死亡，2例無(wú)瘤存活，分析原因發(fā)現(xiàn)2例死亡病例的組織學(xué)分級(jí)為中分化為主，均發(fā)生術(shù)后化療后復(fù)發(fā)，同時(shí)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，推測(cè)認(rèn)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。

總之，PIOC是一種中度惡性腫瘤，預(yù)后較差，應(yīng)該提倡早期診斷的必要性，尤其是對(duì)于牙源性囊腫患者診斷時(shí)要謹(jǐn)慎，加強(qiáng)隨訪，提前發(fā)現(xiàn)早期病變，患者可能會(huì)獲得更好的預(yù)后，同時(shí)規(guī)范化手術(shù)及術(shù)后綜合性治療也可以優(yōu)化患者的總生存期。

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