基于線粒體功能障礙中醫(yī)藥治療慢性腎臟病研究進展

蔣文澤 錢恩惠 侯雅婷 魯科達

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是全球范圍內(nèi)的常見病與多發(fā)病，我國約10.8%的成年人患有CKD[1]。CKD 治療方法有限且部分療法不良反應(yīng)顯著。中醫(yī)藥有助改善臨床癥狀并保護腎功能，適用于CKD 的治療。腎臟是人體重要的代謝器官，其線粒體豐度與耗氧量僅次于心臟。線粒體的功能障礙，如三磷酸腺苷（triphosade-nine，ATP）生成減少、活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放增加、線粒體DNA（mitochondrial，mtDNA）復(fù)制減少等，在CKD 的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)線粒體功能減輕腎損傷[3]。本文就中醫(yī)藥以線粒體為靶點治療CKD 的研究進展綜述如下。

1 線粒體功能障礙與CKD

線粒體是一種具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細胞器，線粒體內(nèi)膜上有許多嵴和基粒，這是線粒體合成ATP 的部位。腎臟中線粒體的主要功能是為腎臟提供能量，以清除血液中的代謝廢物以及維持體液與電解質(zhì)平衡等。在糖尿病、腎小球腎炎、高血壓等不同病因引發(fā)的CKD 中都廣泛存在有線粒體功能障礙[2]。

1.1 糖尿病腎病 在高糖環(huán)境下，大量葡萄糖代謝生成果糖促進內(nèi)源性尿酸增多，而尿酸的升高會刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，生成過量的ROS，引發(fā)腎臟的氧化應(yīng)激損傷[4-5]。線粒體電子傳遞鏈和呼吸功能會在氧化應(yīng)激增強時受損，減少ATP 的生成[6]，從而影響腎臟對營養(yǎng)物質(zhì)的重吸收與對代謝廢物的濾過，出現(xiàn)蛋白尿、血肌酐上升等腎功能不全癥狀。Ayanga 等[7]發(fā)現(xiàn)，線粒體裂變蛋白Drp1 介導(dǎo)了糖尿病腎病小鼠的線粒體功能障礙，敲除Drp1 可以緩解糖尿病腎病的病情進展。

1.2 腎小球腎炎 蛋白尿是腎小球腎炎的常見癥狀。足細胞損傷后，濾過膜電荷和孔徑屏障的破壞可以導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[8]。Su 等[9]在被注射醛固酮的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，線粒體膜電位下降、mtDNA 復(fù)制減少等線粒體功能障礙的出現(xiàn)早于足細胞損傷與蛋白尿，提示線粒體功能障礙可能是足細胞損傷與蛋白尿的誘因。另有臨床病例研究顯示，IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）患者細胞中線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ的酶活性顯著下降[10]，局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS）患者存在mtDNA 突變與足細胞內(nèi)線粒體異常積累[11]，提示線粒體功能障礙可能是IgAN 與FSGS 的潛在病因。

1.3 高血壓腎損害 高血壓會損傷腎臟及其血管系統(tǒng)，而線粒體功能障礙可能參與了相關(guān)進程，在降壓的同時改善線粒體功能可以有效預(yù)防高血壓腎損害的發(fā)生[12]。死亡細胞釋放的mtDNA 片段被認為是線粒體損傷的替代標志物，腎動脈高血壓患者與健康對照組相比，腎小球濾過率較低且尿中mtDNA 含量高，提示高血壓腎損害與線粒體損傷可能存在關(guān)聯(lián)[13]。

2 中醫(yī)藥基于線粒體功能障礙治療CKD

線粒體功能障礙廣泛存在于CKD 的病情進展中。因此，保護線粒體功能可能對治療CKD 有重要意義。

2.1 加味升降散 方由大黃、僵蠶、姜黃、蟬蛻、土茯苓、黃芪、仙靈脾組成，有升清降濁、溫補脾腎之效，對于膜性腎病療效顯著[14]。杜昕等[8]研究發(fā)現(xiàn)，給予膜性腎病大鼠加味升降散后，與模型組比較，中藥組的腎組織足細胞線粒體ROS 釋放明顯減少，蛋白尿顯著改善，提示該方對腎功能的保護作用可能與下調(diào)足細胞線粒體ROS 釋放相關(guān)。

2.2 通絡(luò)益腎方 方由生地、山萸肉、山藥、茯苓、制附子、酒大黃、桃仁、全蝎、水蛭、澤瀉組成，前期研究證實該方是治療糖尿病腎病的有效方劑[15]。在給予糖尿病腎病大鼠通絡(luò)益腎方灌胃后，大鼠的線粒體膜電位升高，足細胞凋亡受到抑制，同時中藥組的血清肌酐、24 h 尿蛋白等腎損傷指標較模型組減輕，提示該方可通過改善線粒體功能而減輕腎損傷[15]。

2.3 大黃附子湯 方由大黃、附子、細辛組成。該方首載于《金匱要略》，具有溫陽散寒、通便止痛之功效。大黃附子湯是中醫(yī)治療CKD 的傳統(tǒng)方劑，可以有效減少蛋白尿與保護腎功能[16]。Shui 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸腎病小鼠的腎臟線粒體廣泛存在ROS生成增加、ATP 生成減少、mtDNA 復(fù)制減少等功能障礙，而大黃附子湯可以改善小鼠的腎臟線粒體功能障礙并延緩腎纖維化，提示大黃附子湯可能有效治療由線粒體功能障礙引發(fā)的CKD。

2.4 復(fù)方仙草顆粒 方由八仙草、三七、薏苡仁、制大黃、黃芪、甘草組成，具有活血益氣、清熱祛濕之功，對于腎臟疾病具有良好的臨床療效[18]。呂建珍等[19]用阿霉素體外誘導(dǎo)人腎足細胞損傷，在施予復(fù)方仙草顆粒血清干預(yù)后，線粒體細胞色素C 向細胞質(zhì)滲漏情況得到控制，足細胞損傷與凋亡減少，推測該方對腎足細胞的保護作用與線粒體有關(guān)。

3 小 結(jié)

在糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎損害等不同病因?qū)е碌腃KD 中，線粒體功能障礙均參與了病程進展。目前，保護線粒體功能已成為治療CKD的新方向，治療方法主要包括心磷脂保護肽、線粒體抗氧化劑和線粒體合成激動劑等[20]。線粒體靶向藥物已在各種體內(nèi)外CKD 模型中被證實可通過改善線粒體功能減輕腎臟損傷，其中部分正在進行臨床試驗，但安全性與有效性仍有待驗證[21]，而中醫(yī)藥在保護線粒體功能方面展現(xiàn)了巨大潛力。

中醫(yī)典籍中并無對CKD 的特定描述，根據(jù)其臨床癥狀，可以歸屬于“水腫”“尿濁”“溺毒”等范疇。中醫(yī)認為，CKD 患者久病則虛，氣虛不行而生瘀濁，加之久病則瘀，瘀濁內(nèi)阻而致病，虛瘀互為因果[22]，故CKD 患者中多見氣虛夾瘀證。有研究認為，線粒體是中醫(yī)“氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)[23]，同時研究發(fā)現(xiàn)補氣藥可以保護和改善線粒體功能[24]，提示可通過中醫(yī)的“氣虛”闡述線粒體功能障礙。腎纖維化是“毒瘀阻絡(luò)”的生物學(xué)實質(zhì)，其形成過程中出現(xiàn)有線粒體損傷[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，損害線粒體功能的自噬功能抑制可以促進“瘀濁”形成[26]。因此，推測線粒體功能障礙與“瘀濁”存在緊密聯(lián)系。實驗證明，氣虛血瘀證大鼠的線粒體功能存在嚴重損傷，而益氣活血藥可以有效保護線粒體功能[27]，本文上述方劑中也多用黃芪等補氣藥與大黃等祛瘀藥。綜上所述，線粒體功能障礙可能是“氣虛”與“瘀濁”的病理基礎(chǔ)，中醫(yī)藥保護線粒體功能或許可通過益氣扶正、活血祛瘀的中醫(yī)治則實現(xiàn)。

目前，中醫(yī)藥保護線粒體功能的相關(guān)結(jié)論僅限于細胞、動物等基礎(chǔ)實驗階段，尚未獲得臨床實驗結(jié)果的支持，需要進一步研究探討。如果可以將中醫(yī)藥保護線粒體功能的功用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的線粒體靶向治療相結(jié)合，或許可以促進中西醫(yī)結(jié)合治療CKD 的發(fā)展，為CKD 患者帶來福音。