兒童腎小球腎炎的分類/期和診斷程序

張宏文

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

小兒腎臟病科研協(xié)作組是我國(guó)第一個(gè)全國(guó)性兒童腎臟病專業(yè)學(xué)術(shù)組織，成立于1979 年，1985 年正式更名為中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組[1]。在該學(xué)組多代“兒腎人”的領(lǐng)導(dǎo)下，我國(guó)兒科腎臟病事業(yè)全面、規(guī)范、快速發(fā)展，取得了諸多成就，特別是2009 年、2016 年相關(guān)兒童常見(jiàn)腎臟疾病診治的循證指南及其解讀文稿的發(fā)表，統(tǒng)一和規(guī)范了兒科臨床常見(jiàn)腎臟疾病的診斷和治療。

腎小球腎炎（glomerulonephritis，GN）是兒童最常見(jiàn)的腎小球疾病之一。關(guān)于兒童腎小球腎炎的定義、分類（病因、病程、病理）和診斷等臨床上仍較為混亂，存在許多疑惑或分歧，特別是病因和病理分類，經(jīng)常與腎病綜合征混淆。筆者從一個(gè)兒科臨床醫(yī)師角度，就兒童腎小球腎炎的分類進(jìn)行闡述，以供廣大同道借鑒、討論。

1 腎小球腎炎的定義

GN 是指一組腎小球受損的疾病譜，其特征性改變通常為腎小球毛細(xì)血管袢和腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）的炎癥性改變，但并不絕對(duì)。損傷可以累及全部或部分腎小球或腎小球毛細(xì)血管袢。這種炎癥大多為免疫介導(dǎo)性。臨床以血尿（包括鏡下血尿和肉眼血尿）、蛋白尿（包括微量白蛋白尿、非腎病水平蛋白尿和腎病水平蛋白尿）為必備表現(xiàn)，伴或不伴少尿/水腫、高血壓、腎功能異常以及腎外表現(xiàn)等[2-3]。

需要說(shuō)明的是，以往國(guó)內(nèi)兒科臨床對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征，根據(jù)有無(wú)血尿、高血壓、腎功能異常和低補(bǔ)體血癥四者任何之一者，分為單純型和腎炎型[4]。這一臨床分型是時(shí)代的產(chǎn)物，即20世紀(jì)70年代我國(guó)兒科腎臟病前輩、先驅(qū)提出此臨床分型的主要原因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)不能廣泛開展腎活檢，腎炎型提示比較特殊之處如治療方面激素不敏感或者病因方面有其他因素可能，體現(xiàn)出了卓越的智慧。但腎炎型的分型標(biāo)準(zhǔn)中高血壓和腎功能異常的影響因素太多，難以統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)；血尿如果為肉眼血尿肯定不考慮原發(fā)性腎病綜合征，持續(xù)鏡下血尿者腎臟病理證實(shí)多為IgA腎病或Alport綜合征[5]；持續(xù)低補(bǔ)體血癥更不屬于原發(fā)性腎病綜合征的范疇。且國(guó)際也無(wú)此臨床分型一說(shuō)，因此筆者建議是否可以考慮廢除原發(fā)性腎病綜合征的臨床分型診斷，只要臨床符合血尿和蛋白尿，既使是腎病水平的蛋白尿，也應(yīng)該診斷GN，而不是腎病綜合征[6-7]，這樣更簡(jiǎn)單、清晰，特別是避免了兒科臨床關(guān)于原發(fā)性腎病綜合征腎炎型和GN診斷之間的混淆現(xiàn)狀。

此外，我國(guó)兒童腎小球疾病臨床分類只包括GN、腎病綜合征、孤立性血尿和孤立性蛋白尿4型，無(wú)血尿和蛋白尿一型[8]。當(dāng)臨床血尿、蛋白尿來(lái)源不清楚，可先疑診“血尿和蛋白尿”，當(dāng)能明確血尿和蛋白尿?yàn)槟I小球源性，診斷即為GN，也就是說(shuō)腎性血尿和蛋白尿等同于GN；如為非腎小球來(lái)源，包括出血性、炎癥性、組織性等，則最終診斷為其他相關(guān)疾病。需要注意的是，腎小球源性肉眼血尿，必伴有程度不同的蛋白尿，應(yīng)歸屬于GN而不是孤立性血尿。

2 腎小球腎炎的分類/期

2.1 病因分類

包括原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性[9-10]。原發(fā)性包括IgA腎病、鏈球菌感染后GN、非鏈球菌感染后GN等；繼發(fā)性包括狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、ANCA相關(guān)性血管炎腎損害、溶血尿毒綜合征、遺傳代謝性疾病繼發(fā)腎小球損害如甲基丙二酸尿癥合并高同型半胱氨酸血癥等；遺傳性包括Alport綜合征。

2.2 病程分期

以往國(guó)內(nèi)兒科臨床結(jié)合病程和并發(fā)癥（腎功能和高血壓）分為急性、急進(jìn)性、遷延性和慢性腎小球腎炎4型，其中急性GN指急性起病，多有前驅(qū)感染，以血尿?yàn)橹?，伴不同程度的蛋白尿，可有水腫、高血壓或腎功能不全，病程多在1年內(nèi)；急進(jìn)性GN指起病急，有尿改變（血尿、蛋白尿、管型尿）、高血壓、水腫，并常有持續(xù)性少尿或無(wú)尿，進(jìn)行性腎功能減退，若缺乏積極有效的治療措施，預(yù)后嚴(yán)重；遷延性GN指有明確急性GN病史，血尿、蛋白尿遷延達(dá)1年以上，或沒(méi)有明確急性GN 病史，但血尿和蛋白尿超過(guò)半年，不伴腎功能不全或高血壓；慢性GN指病程超過(guò)1年，或隱匿起病，有不同程度的腎功能異?；蚰I性高血壓[8]。

目前，隨著慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）概念的普及，為了與國(guó)際統(tǒng)一，目前國(guó)內(nèi)也傾向于只根據(jù)病程將GN臨床分為急性GN和慢性GN兩型，凡病程＜3 個(gè)月者為急性，病程≥3 個(gè)月者為慢性，所謂的急進(jìn)性可以理解為急性的一種特殊形式，再無(wú)遷延性GN一說(shuō)，病程分類也不再涉及腎功能、高血壓等并發(fā)癥[6]。

2.3 病理分類

GN是一類以腎臟固有細(xì)胞增殖和/或白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的腎小球細(xì)胞增多性疾病。根據(jù)病因/發(fā)病機(jī)制的不同，結(jié)合免疫熒光（immunofluorescence microscopy，IF）/組化（immunohistochemistry，IHC）、光鏡（light microscopy，LM）和電鏡（electron microscopy，EM）結(jié)果，可以把GN分為以下5類[10-11]：免疫復(fù)合物介導(dǎo)的GN（immune complex-mediated GN）、ANCA相關(guān)性GN（ANCA-associated GN）、抗腎小球基底膜GN（Anti-GBM GN）、單克隆Ig 介導(dǎo)的GN（monoclonal Ig-associated GN）和C3腎病（C3 glomerulopathy）。

2.3.1 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的GN 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的GN是最有異質(zhì)性的一組疾病譜，包括多種疾病，其特征是腎臟病理免疫熒光有免疫球蛋白沉積，且種類和沉積部位與病因有關(guān)，常同時(shí)伴有補(bǔ)體的沉積，光鏡腎小球損害表現(xiàn)各異，因此需結(jié)合免疫熒光和電鏡來(lái)明確診斷。常見(jiàn)病因包括IgA腎病、狼瘡性腎炎、感染相關(guān)性腎炎等，少見(jiàn)如多克隆免疫球蛋白沉積的纖維樣腎小球病。大多數(shù)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的GN借助病理和實(shí)驗(yàn)室檢查，可以明確病因，但仍有少部分最終無(wú)法確定病因，只能稱之為特發(fā)性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的GN。

2.3.2 ANCA 相關(guān)性GN 如髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-ANCA相關(guān)性GN、蛋白酶3（proteinase 3，PR3）-ANCA相關(guān)性GN。免疫熒光免疫球蛋白或補(bǔ)體多陰性，偶見(jiàn)免疫球蛋白和C3節(jié)段沉積，光鏡多呈壞死性或新月體GN，各種體積和時(shí)期變化不等，因此細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性和纖維性新月體均可見(jiàn)到。

2.3.3 抗腎小球基底膜GN 特征為血清中有抗腎小球基底膜抗體，免疫熒光IgG 沿腎小球基底膜線性沉積，中斷處可見(jiàn)壞死，常伴有C 3 節(jié)段沉積，光鏡顯示進(jìn)展性新月體或壞死性GN，發(fā)病早期腎穿刺?？梢?jiàn)處于同一時(shí)期大的細(xì)胞性新月體。約25%患者可同時(shí)伴有ANCA陽(yáng)性。

2.3.4 單克隆Ig介導(dǎo)的GN 如單克隆免疫球蛋白沉積?。╩onoclonal Ig deposition disease，MIDD）、有單克隆免疫球蛋白沉積的增殖性GN（proliferative GN with monoclonal Ig deposits，PGNMID）、免疫觸須樣腎小球病和有單克隆免疫球蛋白沉積的纖維樣腎小球病，免疫熒光是診斷必須，光鏡變化不一。

2.3.5 C 3 腎病 多與補(bǔ)體替代途徑調(diào)節(jié)異常相關(guān)，包括C 3 腎小球腎炎和致密物沉積病。免疫熒光以C 3 明顯沉積為主，不伴其他免疫球蛋白沉積，或C 3 沉積強(qiáng)度高于其他免疫球蛋白2 個(gè)級(jí)別以上。光鏡多為膜增生性GN 樣損害，其他病變也可見(jiàn)到。

2.4 腎功能分期

G N 常伴有腎功能異常，目前兒科和成人臨床傾向采用急性腎損傷（acute kidney injury，AKI，＜3 個(gè)月）[12-13]和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD，≥3 個(gè)月）[14]取代腎功能異常。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）根據(jù)血肌酐水平將急性腎損傷分為3 期[15]：1 期為血肌酐升高≥26.5 μmol/L 或升高1.5～1.9 倍；2 期為血肌酐升高2.0～2.9倍；3期為血肌酐升高3.0倍以上，或血肌酐升高≥353.6 μmol/L，或需要啟動(dòng)腎臟替代治療，或患者＜18歲估算腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜35 mL/（min·1.73 m2）。根據(jù)估算GFR 結(jié)果將慢性腎臟病分為5 期[16]。G 1期：GFR 正常，≥90 mL/（min·1.73 m2）；G 2 期：GFR 為60～89 mL/（min·1.73 m2）；G 3 a 期：GFR為45～59 mL/（min·1.73m2）；G3b期：GFR為30～44 mL/（min·1.73 m2）；G 4 期：GFR 為15～29 mL/（min·1.73m2）；G5期：GFR＜15 mL/（min·1.73m2）。其中需要注意的是，急性腎損傷的診斷分級(jí)，需要患者發(fā)病之前的正常肌酐值作為參照，而這在臨床上很難獲得，既使可以通過(guò)正常人群年齡、體重、身高數(shù)值作為對(duì)照，但由于不同個(gè)體體重、肌肉構(gòu)成比、飲食習(xí)慣等差異，不能反映患者真實(shí)情況，兼之急性腎損傷的定義中血肌酐變化有時(shí)間限定，即在48 h內(nèi)血肌酐升高≥26.5 μmol/L或在7 d之內(nèi)血肌酐升高超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)血肌酐短時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，并不能完全體現(xiàn)腎功能真實(shí)狀態(tài)或水平，且不適用于3個(gè)月內(nèi)。近年來(lái)還有急性腎臟?。╝cute kidney disease，AKD，＜90 d，包括AKI）和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD，≥90 d）概念[17-20]。為了更好地動(dòng)態(tài)隨訪、比較急性腎損傷的預(yù)后或轉(zhuǎn)歸，特別是到慢性腎臟病階段時(shí)腎功能的變化，筆者建議腎功能的分期，無(wú)論病程為急性或慢性，均采用與慢性腎臟病相同的分期標(biāo)準(zhǔn)，即G1～G5期[21]。

3 腎小球腎炎的診斷程序

由于GN的診斷涉及臨床、病理（光鏡和免疫熒光），因此較為混亂，不同層次形式不一。筆者建議，GN的診斷應(yīng)該遵循以下程序：①癥狀診斷，臨床是否符合GN（血尿和蛋白尿?yàn)楸貍錀l件）；②病程診斷，急性或慢性，需要注意的是如果病因考慮遺傳性疾病既使發(fā)現(xiàn)時(shí)間＜3個(gè)月也應(yīng)該診斷為慢性；③病因診斷，原發(fā)、繼發(fā)或遺傳性；④原發(fā)病名診斷；⑤病理診斷；⑥腎功能診斷。這樣，不同級(jí)別、不同單位、不同醫(yī)師，均可以對(duì)不同GN 做到盡可能統(tǒng)一、規(guī)范的診斷，有利于全國(guó)范圍內(nèi)的多中心觀察、隨訪研究。