食管癌綜合治療新進(jìn)展*

楊雄濤 綜述 王鑫 審校

據(jù)統(tǒng)計2020 年全世界有超過54 萬人死于食管癌（esophageal cancer，EC），其中近50% 的死亡病例來自中國。中國2016 年癌癥數(shù)據(jù)顯示，EC 新發(fā)病例數(shù)25 萬例，死亡例數(shù)19 萬例，發(fā)病率和死亡率分列惡性腫瘤第6 位和第5 位[1-2]。EC 癌變早期常發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者癥狀明顯時已處于中晚期，單純手術(shù)或單純放化療治療效果差，5 年生存率較低?；谑中g(shù)、放療、化療、免疫治療和靶向治療的綜合治療水平不斷提高，相關(guān)研究成果日新月異，使EC 患者生存率不斷提高，本文就近年來發(fā)表的EC 綜合治療進(jìn)行回顧和匯總。

1 可手術(shù)EC 的方案選擇

1.1 新輔助放化療的細(xì)節(jié)把控

新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）聯(lián)合食管切除術(shù)是目前局部進(jìn)展期EC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，國內(nèi)外指南均作為1 類推薦指導(dǎo)臨床應(yīng)用。新輔助治療能夠減小原發(fā)病灶體積、提高R0切除率（顯微鏡下無殘留）、清除微轉(zhuǎn)移病灶降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，進(jìn)而改善術(shù)后長期生存。CROSS 研究和NEOCRTEC5010 研究長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，針對局部進(jìn)展期EC 患者，無論鱗癌還是腺癌，均能帶來長期生存獲益[3-4]。

既往直接比較nCRT 和新輔助化療在食管或食管胃交界腺癌的臨床研究顯示兩組患者生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5-6]，這是否適用于食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）目前仍不明確。除此之外，食管微創(chuàng)切除術(shù)的術(shù)式革新降低了患者的身體損傷和圍術(shù)期并發(fā)癥?；谝陨弦蛩?，Wang 等[7]比較了nCRT 對比新輔助化療后行微創(chuàng)食管切除術(shù)治療局部晚期ESCC 的隨機(jī)對照研究，264 例患者1∶1隨機(jī)分入兩組，放療劑量40 Gy/20 次。結(jié)果顯示，放療組1 年總生存率（overall survival，OS）稍高（87.1%vs.82.6%，P=0.30），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）和病理淋巴結(jié)陰性率明顯高于化療組（35.7%vs.3.8%，P<0.01；66.1%vs.46.2%，P=0.03），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險更低（6.8%vs.14.4%，P=0.046），兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、90 天圍手術(shù)期死亡率、R0 切除率和非腫瘤相關(guān)死亡率相似。結(jié)果表明nCRT 對比新輔助化療具有相似的安全性和更高的pCR，nCRT是否優(yōu)于術(shù)前化療仍需長期隨訪結(jié)果。2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會公布了JCOG110-9NExT 研究的生存數(shù)據(jù)，該研究比較了多烯紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU）的三藥聯(lián)合新輔助化療方案（DCF），順鉑聯(lián)合5-FU 雙藥新輔助化療方案（CF）和nCRT 方案（CF-RT）在局部晚期ESCC 中的療效，結(jié)果顯示三組方案3 年OS 分別為72.1%、62.6%、68.3%，無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）分別為61.8%、47.7%、58.5%，中位OS 分別為未達(dá)到、4.6 年、6.0 年，中位PFS 分別為未達(dá)到、2.7 年、5.3 年。這項(xiàng)研究表明，DCF 與CF 相比患者生存率有顯著提高，可能成為ESCC 患者新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)nCRT 聯(lián)合免疫治療的Ⅱ期研究入組40 例可切除食管腺癌患者，在CROSS 研究方案的新輔助階段加入5 個周期阿替利珠單抗，其中85%（34/40）的患者完成了全部免疫治療，6 例患者出現(xiàn)不同程度免疫相關(guān)不良反應(yīng)，治療相關(guān)不良反應(yīng)總體可控。83%（33/40）的患者接受了手術(shù)，且全部為R0 切除，30%（10/33）的患者達(dá)到pCR，通過與nCRT 患者術(shù)后標(biāo)本的病理反應(yīng)分級進(jìn)行傾向匹配，和匹配后人群相比，OS 和PFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究提示nCRT 聯(lián)合阿替利珠單抗治療可切除食管腺癌具有可行性，但需要在探索生物標(biāo)記物的基礎(chǔ)上闡明治療潛力[8]。

目前nCRT 的術(shù)前最佳放療劑量尚未統(tǒng)一，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦術(shù)前放療劑量為41.4～50.4 Gy/1.8～2.0 Gy。到目前為止，鮮見直接比較不同術(shù)前放療劑量療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)。但越來越多證據(jù)表明，40.0～41.4 Gy 的術(shù)前劑量對預(yù)后沒有負(fù)面影響。Li 等[9]通過系統(tǒng)綜述探討了接受nCRT的EC 和食管胃交界癌患者的最佳分割劑量。分析顯示低生物等效劑量（biologically equivalent doses，BED≤48.85 Gy10）放療患者的OS 和PFS 顯著高于高劑量放射治療（BED>48.85 Gy10）的患者，并且治療相關(guān)不良事件和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更低。雖然目前NCCN 指南對于術(shù)前放療劑量并未根據(jù)病理類型、原發(fā)腫瘤部位等進(jìn)行區(qū)分，但鱗癌或腺癌、EC 或食管胃交界癌的最佳術(shù)前放療劑量可能并不一致，這還需要更多的研究證實(shí)。

1.2 輔助治療帶來生存獲益

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是可手術(shù)EC 的重要預(yù)后因素，既往研究顯示新輔助治療后淋巴結(jié)陽性的患者生存率較低，Leng 等[10]分析了NEOCRTEC5010 研究中兩組患者的病理淋巴結(jié)狀態(tài)對預(yù)后的影響及復(fù)發(fā)危險因素。結(jié)果顯示無論是否接受nCRT，術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性者的OS 和無病生存率（disease-free survival，DFS）均顯著低于陰性患者，是ESCC 的預(yù)后不良因素。對于接受nCRT 后預(yù)后較差的淋巴結(jié)陽性患者，Check-Mate577 研究已經(jīng)證實(shí)，術(shù)后輔助免疫的維持治療，可以顯著提高DFS[11]。這項(xiàng)研究共入組Ⅱ～Ⅲ期食管或食管胃交界癌患者1 085 例，794 例患者在經(jīng)過nCRT 后未達(dá)pCR，該部分患者以2∶1 隨機(jī)分入兩組，分別接受納武利尤單抗或安慰劑的輔助治療。結(jié)果顯示，輔助免疫治療組和安慰劑組患者的中位DFS分別為22.4 個月和11.0 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。在PD-L1 表達(dá)（≥1%或<1%）、病理淋巴結(jié)狀態(tài)（≥ypN1 或ypN0）和病理分型（鱗癌或腺癌）的亞組分析中，輔助免疫治療均帶來生存獲益。研究者評估的3～4 級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13%和6%。該研究顯示輔助免疫治療能夠給接受過nCRT 的食管或食管胃交界癌術(shù)后未達(dá)pCR 患者延長DFS，帶來生存獲益。另一項(xiàng)Ⅱ期研究則對比德瓦魯單抗和安慰劑作為輔助治療在nCRT后R0 切除的EC 患者中的生存數(shù)據(jù)，納入了pCR 和非pCR 的全部患者，86 例患者被隨機(jī)分入免疫治療組和安慰劑組。兩組的1、3 年DFS 分別為71%、55%和73%、61%，OS 分別為91%、71%和88%、68%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示，pCR 和非pCR 的DFS 和OS 以及安全性方面，兩組均無明顯差異[12]。這項(xiàng)研究的陰性結(jié)果可能與納入條件和樣本量較小相關(guān)，pCR 患者總體預(yù)后極好，復(fù)發(fā)率顯著低于非pCR 患者，患者可能從免疫輔助治療中獲益較小。對于僅接受新輔助化療或化療免疫聯(lián)合治療的非pCR 患者是否也能從術(shù)后免疫維持治療中獲益仍需更多的研究證據(jù)。隨著藥物治療的不斷發(fā)展，將來的治療模式應(yīng)該是全程管理，即在藥物治療基礎(chǔ)上的“圍手術(shù)”或“圍放療”的治療模式，且“圍放療”治療的最大優(yōu)勢便是器官保留。

盡管國內(nèi)外指南均推薦對可切除EC 行nCRT 加手術(shù)的綜合治療，但真實(shí)世界中，中國很多患者首先接受了手術(shù)治療。針對這部分患者，既往多項(xiàng)研究顯示對于術(shù)后病理Ⅲ期或淋巴結(jié)陽性的患者，術(shù)后放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，提高生存率[13-15]。Ni 等[16]開展了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究，將pⅡB～Ⅲ期的ESCC患者分為單純手術(shù)組、術(shù)后放療組和術(shù)后同步放化療組，結(jié)果顯示，輔助治療組3 年DFS 和OS 明顯優(yōu)于單純手術(shù)組（53.8%vs.36.7%，P=0.020；63.9%vs.48.0%，P=0.025）。三組患者的3 年DFS 分別為36.7%、50.0%、57.3%，OS 分別為48.0%、60.8%、66.5%，數(shù)據(jù)顯示輔助治療有較好的安全性且未增加死亡風(fēng)險，術(shù)后采用小野放療的同步化療方案安全有效。

2 圍根治性同步放化療策略探索

根治性同步放化療（definitive concurrent chemoradiotherapy，dCCRT）是不可手術(shù)局部晚期EC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其主要基于RTOG8501 和RTOG9-405 研究的結(jié)果支持[17-18]。盡管近年來放化療取得長足進(jìn)展，但接受dCCRT 后EC 患者的預(yù)后仍然較差，超過50%的患者會出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[19-20]。因此，迫切需要更有效的治療方案提高這部分患者生存，有研究顯示出多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑的誘導(dǎo)化療可使ESCC 獲益[21-22]，但缺乏高級別證據(jù)。Liu 等[23]開展了一項(xiàng)評估不可手術(shù)胸段ESCC 行dCCRT 加誘導(dǎo)化療療效的隨機(jī)對照研究，110 例患者按1∶1 隨機(jī)分入兩組，誘導(dǎo)化療方案為行多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑2 個周期（3周1 次）。dCCRT 方案為放療劑量60 Gy/28 次，同步行多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑5 個周期（1 次/周）。結(jié)果顯示dCCRT 組加用誘導(dǎo)化療未顯著提高總體有效率（overall response rate，ORR）（74.5%vs.61.8%，P=0.152）和 3 年OS、PFS（41.8%vs.38.1%，P=0.584；30.6%vs.29.8%，P=0.770），兩組3 級及以上不良事件相似。但進(jìn)一步分析顯示，對誘導(dǎo)化療有效的患者，OS 和PFS 優(yōu)于初始治療為dCCRT 的患者（80%vs.38.1%，P<0.001；55.3%vs.29.8%，P<0.001）。此研究證實(shí)誘導(dǎo)化療能夠作為區(qū)分獲益人群的治療手段，但如何能挑選出部分對誘導(dǎo)化療有效的患者，還需要進(jìn)一步研究。

在dCCRT 的基礎(chǔ)上加入免疫治療是目前的研究熱點(diǎn)，Zhang 等[24]開展的一項(xiàng)dCCRT 聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不可手術(shù)局部晚期ESCC 的Ⅰ期研究入組的20 例患者中，8 例（40%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件（放射性食管炎4 例，食管瘺、放射性肺炎、肺部感染各2 例），無治療相關(guān)死亡，13 例（65%）患者在40 Gy 照射后評估客觀有效。2 年OS 和PFS 分別為69.6%和65.0%，既往兩項(xiàng)Ⅲ期研究顯示單純同步放化療患者的3 年OS 和PFS 約40%～53%和30%～50%[25-26]，結(jié)果顯示根治性同步放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗一線治療ESCC 的安全性總體尚可，抗腫瘤療效良好，值得進(jìn)一步研究。有研究在dCCRT 的基礎(chǔ)上聯(lián)合德瓦魯和替西木單抗2 種免疫抑制劑治療局部晚期ESCC，40 例患者2 年P(guān)FS 和OS 分別為57.5% 和75.0%。與匹配的75 例僅行dCCRT 歷史對照組比較，加入免疫后PFS 和OS 的風(fēng)險比分別降低48%（HR=0.52，P=0.040）和51%（HR=0.49，P=0.043），特別是PD-L1陽性組PFS 和OS 明顯優(yōu)于PD-L1 陰性組（HR=0.20，P<0.001；HR=0.16，P=0.001）。該研究進(jìn)一步凸顯了免疫聯(lián)合dCCRT 治療帶給局部晚期ESCC 患者的前景[27]。KUNLUN、Keynote975、RATIONALE 311 等正在進(jìn)行dCCRT 聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療的隨機(jī)對照研究。

基于同步加量的調(diào)強(qiáng)放療能夠在縮短總治療時間的情況下，可能通過增加高危區(qū)域的總劑量來進(jìn)一步改善局部控制[28-31]。盡管早期研究取得了部分成果，但其對療效和耐受性的長期影響仍不清楚。Chen等[32]開展的隨訪長達(dá)5 年的前瞻性Ⅱ期研究評估了同步加量調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于dCCRT 治療ESCC 的長期療效和晚期不良反應(yīng)發(fā)生情況，所有患者均給予腫瘤區(qū)66 Gy、預(yù)防區(qū)54 Gy 的劑量。5 年局部區(qū)域控制率和OS 分別為70.8%和58.4%。不良反應(yīng)顯示，17例患者出現(xiàn)嚴(yán)重晚期毒性（19.5%）。該研究報道的5年OS 高達(dá)58.4%，幾乎達(dá)到了NEOCRTEC5010 研究nCRT 患者的5 年OS（59.9%），但該結(jié)果似乎與兩項(xiàng)已報道的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對照結(jié)果不一致。ARTDECO 和來自中國的隨機(jī)對照研究顯示，50 Gy 的根治性放療劑量遠(yuǎn)期生存上不差于60 Gy[25-26]。因此推斷，仍然可能有部分患者能從高劑量放療中獲益，但是目前還無法提前分辨出何種患者需要高劑量照射，何種患者僅用低劑量就可以獲得長期生存。另外，高劑量放療帶來的晚期反應(yīng)，如食管狹窄、潰瘍等，也是不容忽視的問題。

3 老年患者的根治性放化療

目前EC 患者的中位發(fā)病年齡是68 歲，其中40%的患者確診時已超過70 歲[33]，隨著預(yù)期壽命的延長和人口老齡化，如何找到適用于老年EC 患者的治療方法越來越重要。標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療藥物毒性較大，大多數(shù)老年患者無法完成標(biāo)準(zhǔn)的dCCRT。一項(xiàng)放療聯(lián)合S-1 的dCCRT 研究入組了298 例ⅠB～ⅣB 期（ⅣB 期：僅鎖骨上/腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）老年EC 患者[34]。放療聯(lián)合S-1 組和單純放療組的總完成率分別為77.2%和89.9%，同步放化療組的完全緩解率和2 年OS 明顯高于單純放療組（41.6%vs.26.8%，P=0.007；53.2%vs.35.8%，P=0.002）。不良反應(yīng)方面，同步放化療組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（33.8%vs.22.1%，P=0.04）、血小板減少（25.7%vs.12.8%，P=0.007）和便秘（15.5%vs.7.4%，P=0.04）的比例更高，≥3 級不良反應(yīng)中除白細(xì)胞減少（9.5%vs.2.7%，P=0.01）以外兩組相似，需要特別注意，兩組分別有3 例（2.0%）和4 例（2.7%）由放射性肺炎或肺炎相關(guān)導(dǎo)致的治療相關(guān)死亡。以上結(jié)果顯示聯(lián)合S-1 的dCCRT 是老年EC 患者的治療新選擇，在聯(lián)合化療的同時，放療劑量可以適當(dāng)降低。一項(xiàng)評估同步加量放療聯(lián)合順鉑/S-1 治療老年ESCC 療效和不良反應(yīng)的Ⅱ期研究共入組37 例Ⅱ～ⅣA 期患者[35]，主要研究終點(diǎn)ORR 為88.9%，中位OS 和PFS 為27.7 個月和13.8 個月，2 年OS、PFS分別為57.5%、37.5%。3 級及以上貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為2.7%、10.8%和13.5%，3 級及以上食管炎和肺炎的發(fā)生率分別為18.9%和2.7%。結(jié)果表明同步加量聯(lián)合順鉑/S-1 方案治療老年ESCC 可獲得滿意的有效率、生存期，不良反應(yīng)可耐受。上述兩項(xiàng)研究2 年OS 有些差異，目前認(rèn)為對于身體狀況較好的老年患者，可以考慮雙藥化療聯(lián)合放療，或者一種靜脈化療聯(lián)合口服化療藥的方案。但對于某些并不適合化療的患者，僅行單純放療，療效亦欠佳。

4 晚期EC 的治療新選擇

既往晚期EC 患者預(yù)后差，中位OS 僅為7.0～13.0 個月[36-38]。免疫時代的到來，改善了晚期EC 患者的生存。KEYNOTE-590 研究比較了帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療在晚期EC 中的生存數(shù)據(jù)，兩組中位OS 和PFS 分別為12.4、9.8 個月（P<0.000 1）和6.3、5.8 個月（P<0.000 1），亞組分析顯示中國人群中位OS 和PFS 兩組分別為10.5、9.8 個月和6.2、4.6個月。≥3 級治療相關(guān)不良事件，兩組分別為72%和68%[39-41]。CheckMate-648 研究則將970 例晚期EC患者按1∶1∶1 隨機(jī)分配到納武利尤單抗聯(lián)合化療組、納武利尤聯(lián)合伊匹木單抗組和單純化療組。結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合化療組OS 顯著高于單純化療組，總?cè)巳汉蚉D-L1 表達(dá)≥1%亞組人群中，中位OS 分別為13.2、10.7 個月（P=0.002）和15.4、9.1 個月（P<0.001）。雙藥免疫組OS 也同樣優(yōu)于單純化療組，總?cè)巳汉蚉DL1 表達(dá)≥1%亞組人群中，中位OS 分別為12.7、10.7個月（P=0.01）和13.7、9.1 個月（P=0.001）。PFS 方面，PD-L1 表達(dá)≥1%亞組人群中，免疫治療聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組（P=0.002），而雙藥免疫治療組未帶來無進(jìn)展生存獲益。安全性方面，治療相關(guān)3～4 級不良事件發(fā)生率，三組分別為47%、32% 和36%，未出現(xiàn)新的安全信號[41]。雙藥免疫治療去化療的治療模式，也為不能耐受化療的患者提供了一種新的選擇。除此之外，ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06 研究分別就卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗聯(lián)合化療對比單純化療在晚期EC 的療效對比中取得陽性結(jié)果，以上多項(xiàng)研究結(jié)果成功改寫了晚期EC 治療指南，免疫聯(lián)合化療成為一線治療新選擇。目前靶向聯(lián)合免疫治療（安羅替尼、阿帕替尼、侖伐替尼等）加化療治療晚期EC 成為重點(diǎn)探索方向，多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，2022 年美國臨床腫瘤年會公布了一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合免疫治療晚期ESCC 患者的回顧性研究，分析顯示有效率為33.3%，完全緩解率為81.0%。中位PFS 為8.1 個月，中位OS 未達(dá)到。安全性方面，僅9.5%的患者出現(xiàn)3～4 級血液毒性（淋巴細(xì)胞減少），顯示出靶向聯(lián)合免疫治療的巨大潛力。靶向藥物（西妥昔單抗、尼妥珠單抗）聯(lián)合方案也在探索中，并已顯示出初步療效。

5 結(jié)語

從EC 綜合治療的研究可見，針對某一類特殊人群或某一個臨床問題來進(jìn)行探索，其入組條件更為苛刻，導(dǎo)致開展前瞻性研究入組困難。因此，雖然綜合治療將會發(fā)展成精準(zhǔn)治療、個體化治療，但是仍然會面臨諸多困難。隨著各研究領(lǐng)域的不斷開拓，相信綜合治療最終可進(jìn)一步提高患者的生存時間和生活質(zhì)量。