從轉(zhuǎn)移前微環(huán)境探討“邪之所湊，其氣必虛”理論對癌癥轉(zhuǎn)移防治的意義

羅斌， 闕祖俊， 田建輝

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤臨床醫(yī)學中心，上海 200071；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032）

癌癥防治是全球范圍內(nèi)亟待攻克的難題。我國惡性腫瘤的死亡人數(shù)仍處于上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，僅2015 年我國惡性腫瘤發(fā)病即達392.9 萬例，因腫瘤死亡的患者約233.8 萬例[1-2]。隨著靶向治療、免疫治療技術(shù)在臨床應(yīng)用中的不斷進展，癌癥患者的生存時間有所延長，但是針對導(dǎo)致約90%癌癥患者死亡的癌癥轉(zhuǎn)移難題[3]，臨床中仍缺乏有效的防治[4]。隨著基礎(chǔ)研究的深入，癌癥轉(zhuǎn)移的生物學基礎(chǔ)正在不斷被揭示，但中醫(yī)學與西醫(yī)學在理念認識上仍均存在相對的局限性，如中醫(yī)學缺乏對癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生的深層次的微觀認知，而現(xiàn)代醫(yī)學只聚焦于細胞分子機制，缺乏對轉(zhuǎn)移事件的整體性認識。

中醫(yī)藥學在防治疾病過程中具有動態(tài)辨證、整體防治的理論優(yōu)勢，面對目前術(shù)后癌癥轉(zhuǎn)移防治的瓶頸問題，學者們提出了具有原創(chuàng)性思維的防治觀點，如態(tài)靶辨證、癌毒理論、“正虛伏毒”核心病機等[5-7]，體現(xiàn)了中醫(yī)學理論的特色；而現(xiàn)代醫(yī)學則提出了免疫編輯理論、種子與土壤、轉(zhuǎn)移前微環(huán)境等觀點，對轉(zhuǎn)移的細胞學機制進行了深入的揭示[8-9]。

本文從現(xiàn)代醫(yī)學對轉(zhuǎn)移靶器官微環(huán)境的研究角度出發(fā)，通過解析《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“邪之所湊，其氣必虛”理論內(nèi)涵，提出轉(zhuǎn)移靶器官的病理改變（轉(zhuǎn)移前微環(huán)境）是機體局部“正虛”的現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)，以期為臨床中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤治療提供思路。

1 針對癌癥轉(zhuǎn)移患者的全身與局部認識的變遷

20 世紀的初中期，因經(jīng)濟水平低下、衛(wèi)生條件落后、重視程度不夠等客觀因素，我國80%以上的惡性腫瘤患者在確診時已發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移，且求助于中醫(yī)藥治療的患者通常是在經(jīng)西醫(yī)治療后仍出現(xiàn)病情進展的患者[10]，因此當時中醫(yī)治療面對的是以晚期且臨床癥狀明顯的帶瘤患者為主，故在總結(jié)癌癥疾病特征時，認為癌癥是一種“全身屬虛，局部屬實”的疾病，并提出“帶瘤生存”的治療理念[11]。隨著早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療在全球的推廣，早期手術(shù)成為當代腫瘤患者治療的首要方法，早期術(shù)后患者群體因而與日俱增[12]；該群體患者已不存在臨床可見的病灶（局部之實），甚至缺乏明顯的臨床癥狀，現(xiàn)代醫(yī)學在治療時常面臨“癌細胞進化式”的耐藥逃逸，中醫(yī)藥學在治療時也存在“無證可辨”的困局。因此對“全身屬虛，局部屬實”觀點的再審視是科技時代變遷中癌癥治療的需要；從中西醫(yī)并重的角度，融合中醫(yī)、西醫(yī)的研究進展，對癌癥患者的整體與局部特征及其價值的再認識是指導(dǎo)術(shù)后轉(zhuǎn)移防治的關(guān)鍵，以期突破癌癥轉(zhuǎn)移患者的防治瓶頸，提高臨床療效。

2 機體靶器官轉(zhuǎn)移前微環(huán)境與癌癥轉(zhuǎn)移的研究進展

2.1 基于外周血循環(huán)腫瘤細胞以防治癌癥轉(zhuǎn)移存在一定的局限性目前認為，癌癥轉(zhuǎn)移是多步驟的過程，主要包括癌細胞發(fā)生免疫逃逸并脫離原發(fā)灶、發(fā)生間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化進入外周血液-淋巴循環(huán)、進入靶器官休眠或增殖等步驟，最終形成靶器官局部微轉(zhuǎn)移[13]。19 世紀80 年代提出的“種子與土壤”理論認為，進入外周循環(huán)的腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）是轉(zhuǎn)移的“種子”，而靶器官適宜的環(huán)境是轉(zhuǎn)移的“土壤”[14]；已有研究證實，CTCs 計數(shù)與肺癌、乳腺癌等癌種的預(yù)后相關(guān)[15-16]，但是由于CTCs 的稀少、表面標志物的不確定以及在外周循環(huán)中的免疫逃逸，導(dǎo)致以CTCs 為靶標的干預(yù)手段效果不佳[17-18]。由于CTCs及其在外周血循環(huán)系統(tǒng)中的不確定性，制約了CTCs 作為臨床治療靶點的開發(fā)，因此揭示轉(zhuǎn)移發(fā)生靶器官適宜環(huán)境（“土壤”）的形成機制成為突破轉(zhuǎn)移防治的關(guān)鍵。

2. 2 轉(zhuǎn)移前微環(huán)境成為阻斷癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵途徑在2005 年，Kaplan R N 等[19]發(fā)現(xiàn)骨髓來源細胞（bone marrow-derived cells，BMCs）介導(dǎo)的靶器官局部免疫紊亂微環(huán)境有利于癌細胞定植，可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移發(fā)生，并將這種靶器官環(huán)境定義為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastatic niche，PMN）。PMN 是靶器官發(fā)生轉(zhuǎn)移的“土壤”，阻斷PMN 形成是防治轉(zhuǎn)移的有效方法[20]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，肺臟組織中的S100A8、S100A9、MMP9、Bv8 等蛋白的過表達是肺PMN 形成的標志[21]。免疫抑制是PMN 的重要特征[22]。研究[23]顯示，腫瘤外泌體從外周循環(huán)中募集髓源性抑制細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞至靶器官，并介導(dǎo)靶器官的免疫抑制形成及適宜于休眠腫瘤細胞的定植生存，即外泌體是招募相關(guān)免疫抑制因素的關(guān)鍵信號物質(zhì)[24]?，F(xiàn)代醫(yī)學正在揭開轉(zhuǎn)移靶器官局部免疫狀態(tài)的變化在人類癌轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中的神秘面紗。相信隨著研究的不斷深入，基于阻斷PMN 形成的藥物開發(fā)將成為重要的轉(zhuǎn)移防治途徑。

2.3 免疫治療為干預(yù)腫瘤微環(huán)境防治轉(zhuǎn)移提供實踐證據(jù)目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療惡性腫瘤的理念正在從以腫瘤細胞為中心向調(diào)控腫瘤微環(huán)境（免疫治療）轉(zhuǎn)變，免疫治療可通過干預(yù)免疫負性調(diào)控改變腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答，促進免疫細胞對腫瘤的殺傷作用[25-26]，以PD-1/L1、CTLA-4為主的免疫檢查點抑制劑逐步納入中晚期癌癥患者的臨床診療方案[27-28]，也證實了以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境為主的免疫治療手段具有明顯的臨床獲益[29]。從“殺傷”腫瘤細胞向“調(diào)控”微環(huán)境（免疫治療）轉(zhuǎn)變，提示現(xiàn)代醫(yī)學也開始重視腫瘤治療的“土壤”環(huán)境，并探索改變“土壤”以突破臨床療效瓶頸?，F(xiàn)代醫(yī)學通過改善腫瘤微環(huán)境的治療方法正在加速惡性腫瘤臨床治療模式的演變，而進一步明確轉(zhuǎn)移靶器官的局部特征也顯得越來越關(guān)鍵。

3 基于“邪之所湊，其氣必虛”對癌癥患者局部與整體的再認識

中醫(yī)學歷來重視整體與局部的辨證認識，并且在認識過程中秉承“陰中有陽，陽中有陰”的動態(tài)變化規(guī)律。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”；明代的李中梓在《醫(yī)宗必讀》中指出：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”；清代的葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中則認為：“最虛之處，便是容邪之處”。上述經(jīng)典古籍的論述體現(xiàn)了中醫(yī)理論對機體“局部”與“整體”正邪博弈的認識。惡性腫瘤術(shù)后患者因不同臟腑的正氣在變化中具有相對的“強弱”，一旦某個臟器的正氣虧虛，則在體內(nèi)流竄的癌邪就伺機駐留，當該臟腑正虛加劇時則增殖成癌塊（即轉(zhuǎn)移），這與前述的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境病理改變過程具有一致性。

隨著現(xiàn)代腫瘤生物學的迅速發(fā)展，從中西醫(yī)結(jié)合角度認識腫瘤轉(zhuǎn)移已逐漸成為共識，如唐振豪等[30-31]從免疫編輯角度提出惡性腫瘤“全身不一定虛，局部虛實相雜”的觀點；“局部免疫紊亂為特征”的靶器官病理生理變化過程與中醫(yī)學對臟腑“陰陽氣血”不足的認知具有相似性。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移具有親器官性，其特征是靶器官產(chǎn)生適合癌細胞生存與增殖的微環(huán)境（如轉(zhuǎn)移前微環(huán)境），進而實現(xiàn)轉(zhuǎn)移[32]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提出的“邪之所湊，其氣必虛”理論，適用于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者整體與局部變化的認識。遠端靶器官狀態(tài)是決定術(shù)后轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，充分認識局部臟腑“正虛”在腫瘤術(shù)后患者轉(zhuǎn)移過程中的作用，將有助于提高中醫(yī)藥防治轉(zhuǎn)移的療效。

4 正確認識整體與局部的動態(tài)規(guī)律，分階段辨證施治以提升癌癥轉(zhuǎn)移防治效果

局部與整體的動態(tài)關(guān)系是轉(zhuǎn)移防治過程中的重要矛盾，充分認識癌癥不同階段的動態(tài)變化是中醫(yī)“治未病”理念的重要體現(xiàn)。何任教授在治療腫瘤時主張分階段而治（理氣解郁階段、扶正減毒階段、扶正祛邪階段、心理支持階段），不同階段的治療體現(xiàn)了對臟腑的重視程度不同[33]。國醫(yī)大師劉嘉湘教授認為，惡性腫瘤治療要不斷扶正、適時祛邪，根據(jù)患者的癥狀對癌細胞動態(tài)清除；田建輝主任醫(yī)師亦強調(diào)要參考患者的生活質(zhì)量及癌癥轉(zhuǎn)移的親器官性，適當應(yīng)用“轉(zhuǎn)移靶器官”的引經(jīng)藥，增強機體局部正氣[34-36]。中醫(yī)藥防治術(shù)后轉(zhuǎn)移要堅持辨病與辨證相結(jié)合、局部與整體相結(jié)合，既要結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學的臨床分期標準辨病，又要根據(jù)中醫(yī)學的局部與整體關(guān)系辨證，既要重視整體觀念，又要強調(diào)“辨證論治”，將局部與整體的辨證關(guān)系動態(tài)體現(xiàn)于治療中。

癌癥轉(zhuǎn)移防治應(yīng)充分認識整體與局部的動態(tài)辨證。中醫(yī)藥在治療疾病時，是從癥狀、體征、舌脈、形神等諸方面整體觀察惡性腫瘤患者，以采取最適合的證治方藥。對“全身屬虛，局部屬實”的帶瘤患者，要重視整體扶正、局部祛邪；而對于術(shù)后“癌邪流竄全身，正氣局部不足”的轉(zhuǎn)移高風險患者，則應(yīng)重視局部扶正、全身祛邪，要治病于未然，時刻認識到局部靶器官“正虛”是導(dǎo)致“癌邪”伺機為?。ㄞD(zhuǎn)移）的關(guān)鍵，這也體現(xiàn)了針對腫瘤發(fā)生與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的不同發(fā)病機制采用的分階段治療的思路。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，根治術(shù)后的癌癥患者已經(jīng)“治愈”，而在外周循環(huán)或淋巴結(jié)中殘留的癌細胞仍是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的高風險因素。從中醫(yī)學的整體觀角度來看，根治術(shù)后的癌癥患者的整體正氣盛則癌細胞處于休眠靜止狀態(tài)，局部正氣虛時則癌細胞在局部伺機增殖，形成遠端轉(zhuǎn)移；若全身正虛，癌細胞在短時間內(nèi)發(fā)生全身轉(zhuǎn)移。《金匱要略淺注》曰：“臟病惟虛者受之，而實則不受”。因此，對整體與局部的正邪博弈關(guān)系進行動態(tài)辨證是十分必要的。針對術(shù)后轉(zhuǎn)移的整體與局部變化規(guī)律，田建輝教授提出癌癥轉(zhuǎn)移的“正虛伏毒”核心病機理論，認為癌邪具有“正盛則伏而不出，正虛則伺機為病”的特征[36]，并認為以免疫抑制為特征的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境是機體局部正虛的現(xiàn)代生物學本質(zhì)代表[7，37]。在中醫(yī)學宏觀理論指導(dǎo)與現(xiàn)代醫(yī)學微觀研究的相互印證中，重新認識中醫(yī)腫瘤學的整體與局部關(guān)系，將有利于深化對中醫(yī)腫瘤病因病機的認識，促進中醫(yī)腫瘤學的創(chuàng)新發(fā)展。

基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“邪之所湊，其氣必虛”的觀點，可認為臨床中轉(zhuǎn)移前微環(huán)境是癌轉(zhuǎn)移靶器官的局部“正虛”之所在，潛伏于外周循環(huán)、淋巴結(jié)中的癌細胞即為“邪”之代表，“氣虛”與“邪湊”互為因果，而正邪進退取決于整體與局部的陰陽動態(tài)變化。針對癌癥術(shù)后早中期患者常有的“無病灶”“無證可辨”的臨床特征，根據(jù)術(shù)后局部臟腑轉(zhuǎn)移的虛實程度，遵循“虛則補之”“損者益之”的原則，在治療過程中適時應(yīng)用具有補益靶器官作用的藥物，抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，進而促進臟腑正氣恢復(fù)，防止癌邪留駐，可預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。從中醫(yī)臟腑局部“正虛”的角度來辨證論治癌癥術(shù)后患者的轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)了以局部“扶正”促進“整體”康復(fù)的辨治思路，提高了中藥應(yīng)用時的準確性，從而增加了腫瘤防治的精準性[38]。

5 基于“邪之所湊，其氣必虛”理論探索整體與局部并重防治癌轉(zhuǎn)移的臨床用藥

中醫(yī)藥在預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)方面具有獨特的優(yōu)勢。隨著現(xiàn)代醫(yī)學在預(yù)防領(lǐng)域的不斷進展，導(dǎo)致癌癥疾病譜亦在悄然發(fā)生變化。中醫(yī)藥治療早期癌癥時亦當隨著“疾病譜”的轉(zhuǎn)變，積極傳承中醫(yī)精華，重視中醫(yī)理論“局部與整體”動態(tài)變化規(guī)律在臨床中的實踐。在治療早期腫瘤患者時，不僅需要重視整體，同時應(yīng)根據(jù)不同癌癥的轉(zhuǎn)移規(guī)律，采用相應(yīng)的歸經(jīng)中藥補益靶器官，促進靶器官的“正氣存內(nèi)”，進而達到預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移作用。如在治療早期肺癌患者時，需對患者病情進行綜合辨證，當患者傾向于出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時可重用重樓（歸肝經(jīng)），并酌加柴胡、白芍、梔子等疏肝理氣藥物，以順應(yīng)肝之疏泄，達到“祛邪”之意；當患者傾向于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時，在重用補骨脂、骨碎補的情況下，可根據(jù)癥狀加減自然銅、菟絲子等補腎藥物；當患者已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時，則重用全蝎、僵蠶、蜈蚣等蟲類藥以“通竅扶正”，并酌加補腎藥物以遵“腦為髓?！钡闹嗅t(yī)理論。

運用中醫(yī)藥理論精準“扶正”，可使中醫(yī)藥的臨床實踐實現(xiàn)個體化[39]。如中醫(yī)學有“五行克承”之論，補益靶器官腎臟則體現(xiàn)了中醫(yī)“金水相生”治法。在今后的中醫(yī)腫瘤學臨床實踐中，基于“邪之所湊，其氣必虛”的觀點，融合現(xiàn)代腫瘤學對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的認識，采用補益靶器官作用的藥物扶局部之正，以抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成而預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生，使中醫(yī)藥理論隨“疾病譜”的變化亦能守療效之正，進而為其創(chuàng)新發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

中醫(yī)整體觀強調(diào)人與自然的統(tǒng)一；同理，機體與腫瘤細胞也存在生態(tài)圈[40]。當癌癥患者的術(shù)后治療打破腫瘤細胞生存的生態(tài)環(huán)境，則癌細胞將不斷突破自我生存極限，發(fā)生突變或者營造適應(yīng)的生存環(huán)境，即為局部正虛的形成。隨著醫(yī)療水平、健康認知水平的提升，晚期癌癥的發(fā)生率較前有所下降，而早中期術(shù)后癌癥患者正在逐漸增多，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)是該群體臨床中面對的關(guān)鍵矛盾，如何認識局部與整體在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的動態(tài)變化規(guī)律，進而研制診療方案是臨床需面對的難題。

癌癥轉(zhuǎn)移是機體局部靶器官病理改變后的結(jié)局，而這種病理變化是因腫瘤細胞的影響而產(chǎn)生的；局部“正虛”與“癌邪來襲”之間的因果關(guān)系以及動態(tài)變化規(guī)律是術(shù)后轉(zhuǎn)移辨治的關(guān)鍵。前期研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷具有抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的作用，初步揭示金復(fù)康口服液防治轉(zhuǎn)移的機制[41]，而已有研究證實通過表觀遺傳修飾可干預(yù)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境防治轉(zhuǎn)移[42]。融合中醫(yī)整體與西醫(yī)局部認知的動態(tài)思維[43]，以“邪之所湊，其氣必虛”理論指導(dǎo)癌癥術(shù)后轉(zhuǎn)移過程中整體與局部的再認識，將促進研究者對不同靶器官轉(zhuǎn)移特異性的動態(tài)認知。從轉(zhuǎn)移靶器官的生物學特征揭示機體臟腑“正虛”的生物學基礎(chǔ)，將有助于臨床診療的精準性與個體化，但局部扶正是否能抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，仍有待深入的基礎(chǔ)研究與臨床實踐。