骨質疏松癥治療分子靶點的研究進展

於懷龍，張秀華，邵華榮，劉英梅，張小剛，郭新艷，劉 飛

（山東省藥學科學院 山東省生物藥物重點實驗室 山東省多糖類藥物工程實驗室 多糖類藥物發(fā)酵與精制國家地方聯(lián)合工程實驗室，山東 濟南 250101）

骨質疏松癥是一種常見的骨骼疾病，影響著全球約2億患者，世界衛(wèi)生組織將骨質疏松癥定義為“以骨量低和骨組織微結構退化為特征的進行性系統(tǒng)性骨骼疾病”[1]。骨質疏松癥分為兩類：原發(fā)性骨質疏松癥和繼發(fā)性骨質疏松癥，原發(fā)性骨質疏松是隨著年齡的增長而發(fā)生的一種退行性病變，繼發(fā)性骨質疏松是因為某種疾病或其他原因而導致的骨質疏松[2]。骨質疏松癥治療需要以個體為基礎，綜合考慮給藥方案的安全性、有效性和成本，以達到預期的療效[3]。因此了解骨質疏松癥的分子機制對于開發(fā)有效的治療方案非常重要。

人體正常骨重建進程中，成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以維持骨代謝中正常的骨穩(wěn)態(tài)[4]，而骨質疏松患者中這種平衡被打破，破骨細胞活性超過成骨細胞，導致骨吸收增加，骨皮質變薄，骨小梁消失，骨質變差，進而易引發(fā)脊柱和髖部及長骨等部位骨折。為了維持骨內穩(wěn)態(tài)，需要多種因子、細胞和通路共同參與，以協(xié)調成骨細胞和破骨細胞的功能[5]。本文總結了成骨細胞和破骨細胞調控骨重塑的分子機制，以及治療骨質疏松癥的靶點，為骨質疏松癥藥物的開發(fā)提供參考。

1 骨重塑

骨重塑是破骨細胞和成骨細胞分別獨立降解舊骨和形成新骨的過程，這個過程對人體骨內環(huán)境穩(wěn)定至關重要，它涉及骨形成和骨吸收的平衡協(xié)調，以支持骨量和全身礦物質內環(huán)境穩(wěn)定。骨重塑可分為5個階段：激活期、骨吸收期、逆轉期、成骨期和終止期[6]，這些過程在骨架內的多個位置同時但異步進行。控制破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成的重要分子信號包括：核因子κB（NFκB）、NF-κB受體激活劑（receptor activator of NFκB，RANK）、NF-κB受體激活劑配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）、破骨細胞形成抑制因子（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG）和典型的Wnt信號通路等。同時該過程還受旁分泌調節(jié)因子（如細胞因子、生長因子、前列腺素）和內分泌調節(jié)因子[如甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、降鈣素、維生素D、糖皮質激素、生長激素和性激素]的調節(jié)[7]。轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和RANKL等局部調節(jié)因子，和維生素D、鈣、甲狀旁腺激素、性激素等系統(tǒng)調節(jié)因子[6]，共同維持人體骨骼局部和全身內環(huán)境平衡穩(wěn)定。

2 成骨細胞相關分子生物學信號

成骨細胞是骨形成的主要功能細胞，負責骨基質的合成、分泌和礦化。成骨細胞分化分為3個不同的階段：骨祖細胞、前成骨細胞和成骨細胞[8]。骨祖細胞的形成標志是轉錄因子 SRY相關盒基因9（SRY related box-9，Sox9）的表達，然后骨祖細胞隨著runt相關轉錄因子2（runt-related transcription factor 2，RUNX2）在其細胞中的表達，向成骨細胞發(fā)育[9]。成熟階段的前成骨細胞受Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號誘導表達成骨細胞特異性轉錄因子Osterix（Osx），該因子和RUNX2是成熟成骨細胞形成的標志[9]。在骨骼維護的過程中成骨細胞還表達分泌其他信號分子，如骨鈣素、RANKL、OPG、Osx、增強子結合蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）、叉頭盒蛋白O（forkhead box protein O，F(xiàn)oxO）和核因子紅細胞2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）等，這些分子通過信號通路嚴格控制骨重塑過程。

2.1 Wnt信號通路中相關分子生物學信號

Wnt/β-catenin信號通路是一個進化上保守的細胞通訊系統(tǒng)，在干細胞更新、細胞增殖和細胞分化中起著重要作用。Wnt信號通路可分為兩種途徑：典型的β-catenin依賴性途徑和非典型的β-catenin非依賴性途徑。遺傳或表觀遺傳變化降低或過度激活Wnt/β-catenin信號可導致人類疾病，如骨質疏松癥[10]。Wnt蛋白是分泌型糖蛋白家族的成員，在成骨細胞分化過程中起著關鍵作用，Wnt10a和Wnt10b的過度表達可通過典型的β-catenin依賴途徑極大地穩(wěn)定β-catenin，刺激細胞向成骨細胞分化，并抑制脂肪生成。Wnt6相較Wnt10a和Wnt10b刺激成骨細胞生成的作用較弱，但研究顯示W(wǎng)nt6基因敲除會增強前脂肪細胞分化，削弱成骨細胞生成[11]。

Wnt 信號通路受分泌型卷曲相關蛋白（secreted frizzled-related protein，sFRP）、Dickkopf-1（DKK1）和硬化蛋白等抑制劑調節(jié)。sFRP作為Wnt的誘餌受體，能結合Wnt和卷曲（frizzled，F(xiàn)z）受體以干擾Wnt信號傳導。低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）廣泛表達于細胞表面的分子，是Wnt蛋白的共受體，研究顯示LRP5基因表達的缺失或增加影響著骨骼的形成，能導致骨質疏松或骨質增生[12]。DKK1能通過與低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（LRP5/6）的BP1和BP3結構域結合，并與跨膜蛋白Kremen1/2形成復合物，增加LRP5/6的內化，從而抑制經(jīng)典Wnt途徑，減少骨量生成。硬化蛋白同樣可通過與LRP5/6及LRP4受體相關蛋白的BP1結構域結合，阻斷經(jīng)典Wnt信號途徑，抑制新骨形成[13]。Jia等[14]已證實硬化蛋白抑制劑對骨合成代謝的調控非常有效，可增加骨形成和骨密度，并降低患者骨折風險。

2.2 RUNX2

RUNX2是轉錄因子RUNX家族的一員，參與成骨細胞分化、軟骨細胞成熟及破骨細胞生成等骨骼形態(tài)發(fā)生過程。RUNX2對于成骨細胞的成熟，以及膜內和軟骨內的骨化至關重要，RUNX2的表達是間充質干細胞向成骨細胞分化的充分必要條件[15]。RUNX2能調控眾多因子轉錄，如在成骨細胞中RUNX2可通過調節(jié)Osx的表達，誘導前骨細胞向成骨細胞分化[16]；調節(jié)成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）2和FGFR3的表達，促進成骨細胞和祖細胞的增殖[17]。RUNX2還可通過結合啟動子或增強子的核心位點來調節(jié)骨鈣蛋白、Osx蛋白、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）和T細胞受體增強子等不同基因的轉錄，完成間充質細胞對成骨細胞系發(fā)育的控制作用[18]。但RUNX2的過度表達會抑制成骨細胞的成熟，降低I型膠原和骨鈣蛋白的表達，導致成骨細胞停滯在未成熟階段[19]。

2.3 骨鈣素

骨鈣素，也稱為骨γ-羧基谷氨酸蛋白，是一種由成骨細胞分泌的非膠原、維生素K依賴性蛋白[20]。骨鈣素合成后在17，21，24 3個位點進行谷氨酸羧基化修飾，修飾后的骨鈣素可與游離的鈣離子和羥基磷灰石結合，通過與I型膠原相互作用來維持骨的結構特性。間充質干細胞中骨鈣素基因缺失會延遲骨礦物質的成熟，降低骨中鈣和羥基磷灰石含量，引起骨質疏松。

2.4 Osx

Osx 是一種鋅指蛋白，屬特異性蛋白（specifieity protein，Sp）/ Krüppel樣因子（KLF）[21]，與成骨細胞分化和骨形成有關，是成熟的成骨分化所必須的因子，可觸發(fā)未成熟的成骨細胞分化為成熟的成骨細胞最終分化為骨細胞[22]。Nakashima等[23]證實在Osx缺失的小鼠中，間充質細胞無法沉積骨基質，骨膜中的細胞也無法分化為成骨細胞。在成人骨中，成骨細胞中Osx的失活降低了腰椎的骨密度和骨形成率，減少了長骨長度，使皮質骨更薄、更多孔，但未成熟小梁骨增加。雖然骨骼中的Osx失活會在成骨細胞中產(chǎn)生功能缺陷，但不會影響成骨細胞增殖或破骨細胞形成[24]。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)敲除MC3T3-E1成骨細胞中的Osx基因，成骨細胞的細胞分化和結節(jié)形成顯著減少。Osx基因的敲除使15個與細胞分化相關的基因上調，2個基因下調， 15個上調基因中，原纖維蛋白2和骨膜蛋白的表達顯著增加，表明原纖維蛋白2和骨膜蛋白可作為Osx在成骨細胞分化中的候選靶點[26]。

2.5 BMP2

BMP是屬于TGF-β超家族的生長因子，可促進間充質干細胞向成骨細胞分化，目前已鑒定出的BMP有20多種，它們不僅可促進骨的形成，在心臟生成、神經(jīng)生成、眼睛形成及脂肪生成和軟骨生成中也發(fā)揮著重要作用[27]。目前的研究已顯示BMP2和BMP4在成骨細胞分化中是必不可少的，被認為具有改善患者骨折愈合治療效果的潛力。在Dkk1過度表達和Ctnnb1（編碼β-catenin基因）條件性敲除的情況下，BMP2誘導異位骨形成的功能被拮抗，BMP2可能通過上調LRP5蛋白表達和穩(wěn)定β-catenin蛋白誘導成骨細胞定向分化與增殖[28-29]。且BMP2還與機械刺激信號相互作用，最終作用于Hippo信號通路的重要轉錄因子YAP/TAZ（原癌基因Yes相關蛋白/轉錄共激活因子），激活成骨基因并驅動成骨分化，參與骨軟骨生長發(fā)育及其重建過程，加速骨缺損修復[30-31]。

2.6 FoxO

FoxO是一種轉錄因子，主要參與細胞凋亡、DNA修復和清除活性氧自由基過程。哺乳動物中FoxO包括4個成員：FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6，其中FoxO1在骨骼肌中表達豐富，F(xiàn)oxO3在骨骼中也有表達，在成骨細胞中發(fā)揮重要作用。據(jù)報道FoxO功能喪失或增強可顯著改變骨細胞功能和細胞間信號傳導，其功能障礙可導致骨質疏松癥或其他骨骼疾病[32]。FoxO對成骨細胞和破骨細胞均有影響，在成骨細胞中，F(xiàn)oxO可與骨鈣素基因啟動子結合，抑制骨鈣素的表達，并與RUNX2結合，抑制其活性，從而使骨細胞數(shù)量減少。在破骨細胞中，F(xiàn)oxO通過磷酸化引起轉錄激活，直接促進破骨細胞的凋亡。FoxO也可通過成骨細胞間接影響破骨細胞，表現(xiàn)在FoxO可抑制Wnt信號傳導，同時增加成骨細胞系中骨保護素表達，阻斷RANK與RANKL之間的相互作用，減少破骨細胞的分化與成熟[33]。Iyer等[34]研究表明在I型糖尿病小鼠模型中，敲除成骨細胞、祖細胞中的FoxO1、3和4，可減輕松質骨的強度下降。Teixeira等[35]也發(fā)現(xiàn)在成骨刺激劑的影響下，小鼠間充質細胞FoxO1表達和活性均有所增加，進而刺激成骨標志物如RUNX2、堿性磷酸酶和骨鈣素的表達，促進間充質細胞向成骨細胞分化。

2.7 Nrf2

Nrf2是重要的抗氧化轉錄因子，可激活并調控下游抗氧化蛋白解毒酶，是治療多種疾病的潛在靶點[36]。研究表明，Nrf2作為一種抗氧化應激因子，在骨發(fā)育代謝中也有重要作用，主要抑制成骨細胞中RUNX2的轉錄活性，負性調節(jié)RANKL誘導的破骨細胞生成[37]。Pan等[38]發(fā)現(xiàn)服用阿齊沙坦可抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/NF-κB信號通路，改善卵巢切除（OVX）引起的骨質疏松癥，并降低體內活性氧水平，抑制氧化應激。Nrf2沉默可逆轉阿齊沙坦對MAPK/NF-κB信號通路的抑制作用，這可能成為治療破骨細胞過度激活引起骨質疏松癥的新靶點。

2.8 AP-1

活化蛋白1（activator protein 1，AP-1）是骨骼發(fā)育中的重要調節(jié)因子，對于成骨細胞穩(wěn)態(tài)至關重要，TGF-β、甲狀旁腺激素和1, 25二羥基維生素D均可誘導激活AP1[39]。AP-1主要由Jun蛋白家族、Fos蛋白家族、轉錄激活因子（activating transcription factor，ATF）及J結構域蛋白（J domain-containing protein，JDP）亞家族組成, 亞家族單體以同源或異源二聚體的形式結合DNA靶序列，參與靶基因調節(jié)。在骨形成方面，AP1中的Fosb優(yōu)先與Runx2啟動子中的成骨細胞特異性增強子Ce1結合，促進成骨細胞的分化與形成，但Fosb短異構體ΔFosb則會導致骨硬化的發(fā)生[40]。同樣，F(xiàn)os樣抗原1（FOSL1），也稱為Fos相關抗原1（FRA1）的過表達也會加速成骨祖細胞向成骨細胞的分化，從而導致骨硬化[41]。

2.9 Sox9

Sox9是SRY（雄性性別決定基因）相關基因家族中的轉錄因子，也是骨祖細胞形成的重要標志，對骨細胞形成起到至關重要的作用。Kuwahara等[42]研究發(fā)現(xiàn)Sox9陽性祖細胞可協(xié)調小鼠肋骨的大規(guī)模再生，促進骨修復。Julian[43]也發(fā)現(xiàn)Sox9可促進肥大軟骨細胞中成骨細胞相關基因的表達，并促進這些細胞隨后轉分化為成骨細胞。人體SOX9基因突變會導致患者個體天生具有骨骼缺陷，如小下頜/小頜畸形、侏儒癥和其他骨骼畸形。通常，整個成年期Sox9的表達可持續(xù)維持軟骨和骨骼的發(fā)育[43]。

2.10 osteolectin與FAP

骨凝集素（osteolectin）可逆轉骨質疏松癥相關的骨丟失，可作為成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）的內源性抑制劑促進骨礦化。研究證實osteolectin陽性細胞是一種具有成骨功能的成骨祖細胞，可促進骨髓中的干細胞形成新骨[44]。研究人員用切除卵巢的小鼠模擬絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥，經(jīng)osteolectin治療的小鼠骨量顯著增加[45]。岳銳等[46]利用體外表達的小鼠osteolectin進行免疫沉淀發(fā)現(xiàn)其互作蛋白FAP，研究發(fā)現(xiàn)FAP對幼鼠骨骼發(fā)育無影響，但FAP缺失可顯著改善小鼠衰老過程中四肢松質骨體積減少的癥狀，使小鼠的松質骨礦物質沉積率和骨形成率顯著增加，成骨細胞也呈增加趨勢，破骨細胞則顯著減少[46]。抑制FAP活性可促進骨生成并抑制骨吸收，因此其有望成為治療骨質疏松癥的新型潛在藥物靶標。

3 破骨細胞相關分子生物學信號

破骨細胞是由骨髓中的髓系祖細胞分化而成的單核巨噬細胞相互融合形成的多核巨細胞，其主要功能是骨吸收。破骨細胞起源于造血細胞，可被巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和RANKL激活，M-CSF主要促進破骨細胞前體的增殖，而RANKL則促進破骨細胞前體向成熟破骨細胞的分化。

3.1 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)

OPG是一種分泌型糖蛋白，其主要作用是抑制破骨細胞的形成和骨吸收[47-48]。RANKL又叫骨保護蛋白配體，是一種II型跨膜蛋白，由成骨細胞和其他基質細胞產(chǎn)生[49]。NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）是RANKL的唯一受體，RANK與RANKL結合后可促進破骨細胞生成，發(fā)揮破骨作用[50]。

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)共同構成了對破骨細胞分化、活化與凋亡的調節(jié)關系，表現(xiàn)在RANK和OPG競爭性與RANKL結合，調控破骨細胞生理過程。當刺激骨吸收的因子作用于成骨細胞時，會誘導RANKL的表達，RANK作為RANKL的唯一受體與其結合，經(jīng)過一系列級聯(lián)反應促使破骨細胞分化成熟。而OPG為RANK/RANKL的誘餌受體，可競爭性地與RANKL結合，從而抑制RANK受體與RANKL配體的結合，進而抑制破骨細胞的分化，最終誘導破骨細胞凋亡。Ozaki等[51]的研究也證實了這一結論。在OPG基因敲除小鼠模型中，RANKL阻滯劑WP9QY（W9）肽通過抑制RANK與RANKL的結合，抑制破骨細胞生成，同時增強Wnt/β-catenin信號傳導，增加成骨細胞生成，恢復牙槽中丟失的骨量。

3.2 組織蛋白酶K

組織蛋白酶K（cathepsin K）屬于木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶家族，在破骨細胞中高度表達。當破骨細胞被激活時，駐留在破骨細胞溶酶體中的組織蛋白酶K被釋放到再吸收腔隙中，引發(fā)骨再吸收。骨骼中含30 %礦化有機基質，有機成分主要由I型膠原組成，I型膠原能抵抗基質金屬肽酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）和絲氨酸蛋白酶等蛋白酶的水解，而組織蛋白酶K能有效分解膠原和任何羧基端肽，形成膠原單體，因此是骨吸收的重要標志物和理想的治療靶點[52]。研究發(fā)現(xiàn)當組織蛋白酶K被抑制時，破骨細胞的骨吸收活性也被抑制，導致骨密度增加[53]。常用的組織蛋白酶K抑制劑包括Balicatib、Odanacatib和2H-吡喃-4-丙酸，與其他骨吸收抑制劑不同，它們抑制破骨細胞的活性，而非減少數(shù)量[54]。

3.3 OPN

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種多功能、分泌型糖蛋白，是介導骨組織細胞與骨基質間的橋接，廣泛參與骨相關疾病及骨質重塑過程，具有多種生物學活性。OPN可調節(jié)骨髓間充質干細胞、破骨細胞和成骨細胞的黏附、增殖和遷移，促進骨代謝和體內平衡，與各種骨疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，如骨肉瘤、類風濕性關節(jié)炎和骨質疏松[55]。OPN通過影響體內白介素10（IL-10）、IL-12、IL-3、干擾素γ（IFN-γ）、整合素αvβ3、NFκB、巨噬細胞和T細胞的分泌水平發(fā)揮作用，并影響硫酸乙酰肝素蛋白受體（CD44）[56]。對破骨細胞的作用方面，OPN主要通過刺激CD44和αvβ3介導的細胞信號傳導促進破骨細胞生成，并促進足小體的形成、破骨細胞存活和破骨細胞運動[57]。

3.4 M-CSF

M-CSF及其受體CSF-1R（又稱為c-FMS）對破骨細胞發(fā)揮重要作用，M-CSF缺陷和c-FMS缺陷小鼠都患有骨骼生長遲緩和骨質疏松癥[58]。c-FMS需要與αvβ3整合素協(xié)同以驅動破骨細胞功能，整合素β3基因敲除小鼠由于破骨細胞的功能缺陷導致骨量增加。重要的是， c-FMS和αvβ3整合素除了在破骨細胞活性中的獨特作用外，這兩個因子在骨吸收中也發(fā)揮協(xié)同作用[59]，也可刺激破骨細胞骨架調節(jié)所必需的C-末端Src蛋白（c-Src），調節(jié)細胞骨架重排[60]。Zur等[61]使用雙特異性抑制劑同時靶向c-FMS和αvβ3整合素，協(xié)同破骨細胞促進骨吸收，為治療骨質疏松癥和其他骨疾病提供了新的方向。

3.5 PI3K/Akt信號通路

蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β/T細胞核因子1蛋白（Akt/GSK-3β/NFATc1）信號通路在細胞骨架分布、細胞遷移、細胞存活和細胞分化中起到積極調控作用。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞存活和凋亡中起重要作用，Akt可促進GSK-3β/NFATc1的表達以誘導破骨細胞分化。研究發(fā)現(xiàn)RANKL誘導破骨細胞生成過程中，依賴于PI3K/Akt信號通路對NFATc1的調控。過度表達的Akt增加了非活性形式GSK-3β和NFATc1的形成，但過表達活性形式的GSK-3β能下調NFATc1的表達，減少破骨細胞的形成[62]。

4 性激素

雌激素和雄激素分別通過雌激素受體（estrogen receptor，ER）α，β及雄激素受體（androgen receptor，AR）發(fā)揮骨保護作用[63]，人體中性激素分泌失衡會導致骨質疏松癥。雌激素是男性和女性骨代謝的關鍵調節(jié)因子，在骨襯細胞中靶向調節(jié)RANKL的表達以此控制骨轉換[64]。雌激素影響骨細胞、破骨細胞和成骨細胞，具有抑制骨重塑、減少骨吸收和維持骨形成的作用。研究表明OVX大鼠模型中雌激素缺乏會增加皮質骨的孔隙度，減少骨體積分數(shù)和骨小梁數(shù)量，增強脛骨近端骨小梁分離，降低骨強度[65]。促炎細胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、M-CSF和前列腺素E2（PGE2）能增加骨髓中破骨細胞前體的數(shù)量導致骨吸收增加，雌激素會降低這些因子表達水平并抑制過度骨吸收造成的骨質疏松。研究表明AR是雄激素抑制破骨細胞生成的關鍵因子，AR缺陷型雄性小鼠血清睪酮水平降低導致松質骨體積、骨小梁和皮質骨量減少，骨轉換和骨吸收增強，而上調AR缺陷小鼠成骨細胞中AR的水平可促進RANKL的表達，進而促進破骨細胞生成[66]。雌性小鼠的AR缺失并不影響骨丟失，且AR缺失雌性小鼠的破骨細胞表面或骨微結構未受影響，表明破骨細胞的作用并不依賴AR[67]。骨生物學信號與生殖信號之間的關系不僅限于雌激素和雄激素，還包括kisspeptin、促性腺激素釋放激素、促卵泡激素、黃體生成激素、催乳素、孕酮、抑制素、激活素和松弛素等[68]。目前亟需在基礎和臨床研究上取得有關生殖激素在骨生理學中作用的突破性進展，為骨質疏松癥的治療提供新的方向。

5 總結與展望

成骨細胞、骨細胞和破骨細胞分泌的細胞因子激動或抑制其他細胞，調節(jié)骨重塑進程，維持骨內穩(wěn)態(tài)。這些細胞因子影響骨形成或骨吸收，或兩者兼有。其水平的異常抑制或促進骨形成或吸收，可能導致骨骼疾病，包括骨質疏松癥。深入了解骨細胞功能背后的分子機制有助于理解骨質疏松癥的生物學機制，從而開發(fā)針對不同病因的治療方法。目前針對患者骨質疏松癥的靶向藥物多用于減少骨吸收或增加骨形成，如抗吸收雙膦酸鹽（bisphosphonate，BP）類藥物、雌激素、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）、denosumab和odanacatib；以破骨細胞為靶點，旨在改善骨形成的代謝類藥物：甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和PTH相關肽（PTHrP）。由于骨質疏松癥在人與人之間存在病理生理差異，藥物治療可能會產(chǎn)生不必要的副作用。目前研究發(fā)現(xiàn)不同非編碼RNA，如micro、lnc和circ RNA，在調節(jié)骨細胞存活、增殖、分化和凋亡方面起著重要的作用，可作為改善骨健康的新靶點。外泌體在骨質疏松癥發(fā)生發(fā)展中也起著關鍵作用，多有報道，然而體內靶向給藥仍是基因治療學中一個具有挑戰(zhàn)性的課題，需進一步研究。