涂小嬌 劉亭亭 劉 紅 張福仁
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,濟(jì)南,250022
γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)主要由自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells, NK細(xì)胞)和活化的T細(xì)胞(Th1以及CD8+T細(xì)胞)產(chǎn)生,作為驅(qū)動(dòng)免疫防御的關(guān)鍵角色,在先天性和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用。鑒于其在免疫系統(tǒng)中的重要功能,IFN-γ免疫缺陷可以導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生,如遺傳性分枝桿菌易感綜合征(mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD)[1]。MSMD是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病,患者易對(duì)卡介苗(BCG Vaccine)和環(huán)境分枝桿菌等弱毒力分枝桿菌選擇性易感。本文回顧了目前已發(fā)現(xiàn)的MSMD患者致病突變及介導(dǎo)的IFN-γ免疫缺陷,這些MSMD患者大多是幼年發(fā)病,一般表現(xiàn)為播散性分枝桿菌感染,少數(shù)患者有鳥(niǎo)分枝桿菌感染或伴有其他細(xì)菌感染,大多數(shù)在接種BCG之后發(fā)病,可出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱并伴有強(qiáng)烈的急性期反應(yīng),如體重減輕、肝脾腫大、骨損傷等,患者接種BCG部位周?chē)馨徒Y(jié)可出現(xiàn)腫大伴壓痛,淋巴結(jié)活檢能檢測(cè)到抗酸桿菌,使用抗分枝桿菌治療有效,急性期患者由于病情較重可能出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。同時(shí)在所有已知的原發(fā)性免疫缺陷或先天性免疫異常中,MSMD表現(xiàn)出最高水平的遺傳異質(zhì)性[2]。自1996年以來(lái),已經(jīng)報(bào)道了18個(gè)與MSMD相關(guān)的致病基因:IFNG、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、ISG15、TYK2、RORC、IFNGR1、STAT1、CYBB、IFNGR2、JAK1、IRF8、SPPL2A、NEMO、TBX21、ZNFX1。其中IL12RB1和IFNGR1基因突變是MSMD最常見(jiàn)的遺傳病因,在目前發(fā)現(xiàn)的遺傳缺陷病例中約占80%[3]。MSMD相關(guān)的基因突變包含多種遺傳模式,如常染色體隱性遺傳(autosomal recessive, AR)、常染色體顯性遺傳(autosomal dominant, AD)或X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive, XR)[4-6]。同一基因不同突變也可以表現(xiàn)為不同遺傳類(lèi)型?;蛲蛔儠?huì)影響其編碼的蛋白表達(dá),從而影響其介導(dǎo)的功能[7,8]。雖然致病基因和突變類(lèi)型存在異質(zhì)性,但這些遺傳變異均可造成先天性IFN-γ免疫缺陷。根據(jù)其對(duì)IFN-γ介導(dǎo)的免疫功能的影響將這些致病基因分為三種類(lèi)型:直接引發(fā)IFN-γ表達(dá)下降的基因如IFNG、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、ISG15、TYK2、RORC;減緩IFN-γ介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的基因如IFNGR1、IFNGR2、JAK1、STAT1、CYBB;同時(shí)下調(diào)IFN-γ表達(dá)及反應(yīng)的基因如IRF8、SPPL2A、NEMO、TBX21[7,8]。此外近期有研究發(fā)現(xiàn)與MSMD相關(guān)的新的致病基因ZNFX1,其突變對(duì)IFN-γ相關(guān)免疫反應(yīng)及其抗菌免疫機(jī)制的影響仍需進(jìn)一步探索。
1.1 影響IFN-γ表達(dá)的基因 基因如IFNG、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、ISG15、TYK2、RORC發(fā)生突變后,可直接引發(fā)IFN-γ表達(dá)下降從而使機(jī)體防御弱毒力分枝桿菌能力下降,導(dǎo)致弱毒力分枝桿菌易感。
IFNG基因編碼IFN-γ蛋白,Kerner等發(fā)現(xiàn)2例MSMD患者攜帶IFNG純合突變c.354_357del(p.T119Ifs*4)。研究發(fā)現(xiàn)突變會(huì)使HEK293T細(xì)胞、皰疹病毒感染的患者T細(xì)胞(HVS-T細(xì)胞)IFN-γ表達(dá)缺失,同時(shí)患者CD4+、CD8+和γδT細(xì)胞分泌的IFN-γ減少[7]。
IL12B基因編碼IL-12p40,IL-12p40和IL-12p35共同組成IL-12p70[9,10],在誘導(dǎo)NK和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ中起主要作用[10,11]。Alodayani等[12]發(fā)現(xiàn)3例來(lái)自沙特阿拉伯的MSMD患者攜帶IL12B純合突變 c.G180del(p. W60*)。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)該突變會(huì)抑制患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)IL-12p40產(chǎn)生;同時(shí)在BCG、IFN-γ刺激下患者PBMC分泌的IL-12p70也減少。此外,多項(xiàng)研究報(bào)道了IL12B突變類(lèi)型存在一定的地域性,如沙特阿拉伯的患者攜帶 315_316insA/315_316insA[12],印度/巴基斯坦的患者多攜帶g.482+83_856-855del,伊朗患者是 c.527_528del,突尼斯患者則是c.298_305del。這些突變均使患者全血細(xì)胞分泌的IL-12p40減少,從而導(dǎo)致IFN-γ分泌減少[13]。
IL12RB1基因編碼IL-12Rβ1,其與IL-12Rβ2組成IL-12受體復(fù)合物。IL-12與IL-12受體復(fù)合物結(jié)合激活JAK-STAT信號(hào)通路促進(jìn)IFN-γ分泌[14-16]。自1998年起,研究發(fā)現(xiàn)了多種與MSMD相關(guān)的IL12RB1突變,IL-12Rβ1表達(dá)異常使IFN-γ分泌下降是MSMD最常見(jiàn)的遺傳病因[14,17-19]。例如,Altare等發(fā)現(xiàn)4例MSMD患者在IL12RB1基因發(fā)生三種純合突變,分別為c.913A>T、c.783+1G>C、c.641A>G。這4例患者都患有播散性分枝桿菌感染,其中兩例還有非典型傷寒沙門(mén)氏菌感染。在PHA刺激下患者外周血T細(xì)胞和HVS-T細(xì)胞的細(xì)胞表面IL-12Rβ1表達(dá)缺失;在Mtb或PHA刺激下,患者T細(xì)胞IFN-γ分泌下降[18]。
IL-12Rβ2由IL12RB2基因編碼,是組成IL-12受體的另一個(gè)亞基[16]。Martínez等發(fā)現(xiàn)有BCG疫苗接種史的MSMD患者IL12RB2基因發(fā)生純合突變 c.412C>T(p.Q138*)。在IL-12刺激下患者B淋巴細(xì)胞系STAT4磷酸化降低,HVS-T細(xì)胞、HEK293T細(xì)胞的IL-12Rβ2表達(dá)缺陷。患者黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(Mucosal Associated Invariant T, MAIT)、Th1、分枝桿菌特異性的Th1*(CD4+CXCR3+CCR6+ T細(xì)胞)細(xì)胞比例均降低,在Mtb刺激下記憶性CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力受損[16]。
IL-23在活化IFN-γ分泌過(guò)程中起著重要作用[20-23]。Markle等發(fā)現(xiàn)MSMD患者攜帶IL23R基因純合突變 c.344G>A(p.C115Y)。B淋巴細(xì)胞系表面IL-23R表達(dá)下降,突變IL-23R蛋白糖基化異常,在IL-23刺激下STAT3磷酸化作用受損。同時(shí)患者M(jìn)AIT細(xì)胞、Th1、Th1*細(xì)胞群比例偏低。用Mtb的刺激患者Th1*細(xì)胞,IFN-γ分泌下降[16]。
ISG15基因是一種干擾素激活基因,其主要被IFN-α/β、感染等因素激活,從而誘導(dǎo)NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[24-28]。Bogunovic等研究3例MSMD患者發(fā)現(xiàn)兩種ISG15基因純合突變,分別為c.379G>T(p.Glu127)、c.336_337insG(p.Leu114fs)?;颊吒腥綞B病毒的B細(xì)胞(EBV-B細(xì)胞)在IFN-α刺激下ISG15分泌缺失,同時(shí)在SV40成纖維細(xì)胞中未檢測(cè)到ISG15和ISGylation,說(shuō)明ISG15產(chǎn)生和功能均受損[27]。用BCG或BCG和IL-12刺激患者全血細(xì)胞發(fā)現(xiàn)IFN-γ分泌下降。
TYK2是一種JAK激酶,參與四種細(xì)胞因子(IL-12、IL-23、IFN-α和IL-10)介導(dǎo)的信號(hào)通路[29-31]。在對(duì)3例幼年發(fā)病的MSMD患者的研究中發(fā)現(xiàn)一種TYK2基因純合突變 p. P1104A。在IL-23刺激下,TYK2參與的JAK2-STAT3信號(hào)通路明顯異常,患者Th17、Th1和記憶性T細(xì)胞IFN-γ產(chǎn)生均下降[30]。
RORγT在Th17的分化、3型先天淋巴樣細(xì)胞的發(fā)育和γδT細(xì)胞的功能中均起關(guān)鍵作用[32-35],可以激活I(lǐng)L-17A、IL-17F和IL-23R的轉(zhuǎn)錄[32,36]。Okada等研究了7例MSMD患者,其中6例患有皮膚黏膜念珠菌感染?;蚍治霭l(fā)現(xiàn)3種RORC基因純合突變。轉(zhuǎn)染突變基因使HEK293T細(xì)胞的RORγ/RORγT表達(dá)完全缺失?;颊進(jìn)AIT細(xì)胞、NKT細(xì)胞缺乏,且γδ和αβT細(xì)胞的IL-17A/IL-22產(chǎn)生下降,Th17細(xì)胞分泌IL-17A顯著下降,這可能與患者同時(shí)感染皮膚黏膜念珠菌相關(guān)。在BCG和IL-12刺激下,患者Th1*細(xì)胞、γδT細(xì)胞的IFN-γ分泌量顯著下降[37],這導(dǎo)致了分枝桿菌的感染。
上述8個(gè)基因的突變均能引起IFN-γ表達(dá)量下降,或同時(shí)伴有IL-12/IL-23等其它細(xì)胞因子表達(dá)下降,這些細(xì)胞因子和IFN-γ在先天性和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用,它們的表達(dá)下降使患者抵抗弱毒力分枝桿菌能力明顯減弱,造成弱毒力分枝桿菌易感。
1.2 影響IFN-γ免疫反應(yīng)的基因 IFN-γ主要通過(guò)JAK-STAT通路發(fā)揮免疫效應(yīng),如刺激巨噬細(xì)胞活化、促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞APC呈遞抗原等,與MSMD相關(guān)的基因突變也可以直接導(dǎo)致IFN-γ作用能力下降,從而使其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受損,與此相關(guān)的基因有IFNGR1、IFNGR2、JAK1、STAT1、CYBB。
IFNGR1和IFNGR2編碼的IFN-γR1和IFN-γR2組成IFN-γR復(fù)合物。IFN-γR1缺失會(huì)導(dǎo)致IFN-γ作用功能?chē)?yán)重受損[38]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)4例MSMD患者IFNGR1基因發(fā)生純合突變 c.395C>A?;颊咧行粤<?xì)胞、淋巴細(xì)胞表面的IFN-γR1表達(dá)缺陷,同時(shí)用IFN-γ刺激患者PBMCs其TNF-α產(chǎn)生也下降[39],EBV-B細(xì)胞IFN-γR1與IFN-γ的結(jié)合能力下降[40]。除了隱性遺傳(AR)模式外,1999年研究首次發(fā)現(xiàn)IFN-γR1的顯性遺傳(AD)模式,盡管AD的癥狀沒(méi)有AR嚴(yán)重,AD也會(huì)導(dǎo)致IFN-γ抗菌作用受損,致使患者分枝桿菌易感[41]。
IFN-γR2缺失也會(huì)導(dǎo)致IFN-γ作用功能受損。Dorman等發(fā)現(xiàn)1例未接種過(guò)BCG的男性MSMD患者攜帶IFNGR2純合突變c.278-279del。在IFN-γ刺激下患者PBMC的TNF-α產(chǎn)生下降且STAT1磷酸化水平降低[42]。繼1998年首次發(fā)現(xiàn)IFNGR2基因突變,研究者陸續(xù)報(bào)道了多種純合突變以及雜合突變。盡管IFN-γR2表達(dá)沒(méi)有完全缺失[43],雜合突變患者也能通過(guò)阻礙JAK-STAT信號(hào)通路使IFN-γ介導(dǎo)的免疫作用受損,致機(jī)體分枝桿菌易感。
JAK1屬于JAK家族,是一種非酪氨酸激酶。Eletto等對(duì)1例同時(shí)感染Mtb、瑪爾摩分枝桿菌和瘰疬分枝桿菌的MSMD患者的研究發(fā)現(xiàn),JAK1基因存在兩個(gè)純合突變c.2198C>T(p.P733L)、c.2494C>T(p.P832S)。兩種突變均會(huì)抑制JAK1的表達(dá)。IFN-α或IFN-γ刺激患者成纖維細(xì)胞,STAT1的磷酸化水平降低。此外,與P832S相比,P733L對(duì)JAK1功能缺失的影響更嚴(yán)重。JAK1突變使JAK1-STAT1信號(hào)通路受損導(dǎo)致IFN-γ作用能力下降,造成患者對(duì)分枝桿菌的易感性[44]。
STAT1是STAT家族最重要的成員之一[45,46]。Dupuis等通過(guò)對(duì)2例MSMD患者研究發(fā)現(xiàn)STAT1基因發(fā)生雜合突變 c.2116T>C(p.L706S)。用IFN-γ刺激患者EBV-B細(xì)胞,STAT1磷酸化水平下降;IFN-γ刺激患者SV40成纖維細(xì)胞,STAT1的核轉(zhuǎn)運(yùn)降低[47]。近年有研究發(fā)現(xiàn)STAT1新突變c.1892T>C, p.Val631Ala[48],這些研究都表明STAT1突變可以使IFN-γ刺激介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路受損,使機(jī)體更易發(fā)生胞內(nèi)病原體感染[49-53]。
CYBB基因編碼吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶的gp91phox亞基,參與調(diào)節(jié)活性氧的形成和呼吸爆發(fā)。Bustamante等發(fā)現(xiàn)7例MSMD男性患者攜帶兩種X染色體CYBB隱性突變XR(p.T178P、p.Q231P)。在單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞中,CYBB突變通過(guò)影響gp91phox的表達(dá)致NADPH活性受損,影響該細(xì)胞的呼吸爆發(fā)。鑒于巨噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)是人體抵抗分枝桿菌重要的免疫機(jī)制,且IFN-γ在其中發(fā)揮重要作用[54],故CYBB突變可以間接影響IFN-γ作用,使IFN-γ激活巨噬細(xì)胞作用受損從而導(dǎo)致分枝桿菌更易發(fā)生免疫逃逸。
與影響IFN-γ表達(dá)從而間接影響其作用機(jī)制的基因突變不同,上述5個(gè)基因突變的發(fā)病機(jī)制都與直接導(dǎo)致IFN-γ作用能力下降相關(guān),IFN-γ相關(guān)免疫功能受損致弱毒力分枝桿菌易感。
1.3 同時(shí)影響IFN-γ表達(dá)和免疫反應(yīng)的致病基因 IRF8、SPPL2A、NEMO、TBX21基因突變不僅可以使IFN-γ產(chǎn)生下降從而導(dǎo)致IFN-γ相關(guān)免疫反應(yīng)受損,也可以通過(guò)直接影響IFN-γ作用能力致IFN-γ免疫相關(guān)功能受損。
IRF8編碼IRF8蛋白可以反式激活I(lǐng)L12B、NOS2基因轉(zhuǎn)錄。Hambleton等發(fā)現(xiàn)3例有BCG接種史的MSMD患者攜帶兩種IRF8突變 p.K108E、p.T80A。其中p.K108E為純合突變,患者全血細(xì)胞IFN-γ、IL-12、IL-23分泌均下降,且患者組織DC細(xì)胞、血液DC細(xì)胞和血液?jiǎn)魏思?xì)胞嚴(yán)重缺失,同時(shí)組織巨噬細(xì)胞也出現(xiàn)不同程度的缺失。p.T80A為雜合突變導(dǎo)致CD1c+CD11c+樹(shù)突狀細(xì)胞(cDC2s)數(shù)量下降且PBMCs的IL-12、IL-23產(chǎn)生下降。兩種突變均會(huì)導(dǎo)致IRF8蛋白的反式激活功能均受損,下調(diào)IL-12B、NOS2基因的轉(zhuǎn)錄[55]。NOS2蛋白參與巨噬細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)菌非特異性的免疫防御機(jī)制,IFN-γ通過(guò)激活NF-κB、STAT1等促進(jìn)NOS2的表達(dá),并以此控制分枝桿菌的感染,IRF8基因突變使IRF8蛋白反式激活NOS2基因轉(zhuǎn)錄功能受損,同時(shí)降低IFN-γ產(chǎn)生水平,致使IFN-γ介導(dǎo)的免疫防御能力下降,分枝桿菌更易發(fā)生免疫逃逸[56,57]。
SPPL2a是一種信號(hào)肽酶,可以通過(guò)降解CD74的跨膜部分(NTF)調(diào)節(jié)APC的抗原遞呈功能。Kong等發(fā)現(xiàn)3例有BCG疫苗接種史的MSMD患者攜帶兩種SPPL2A基因純合突變 c.733+1G>A、c.1328-1G>A,這兩種SPPL2A突變都會(huì)導(dǎo)致SPPL2a蛋白水平下降,無(wú)法切割分解單核細(xì)胞和B細(xì)胞內(nèi)CD74 NTF,以致CD74 NTF沉積?;颊邩?shù)突狀細(xì)胞(Dentritic cell, DC)前體細(xì)胞發(fā)育受損、cDC2s細(xì)胞缺乏,其中cDC2s細(xì)胞缺乏機(jī)制可能與CD74 NTF沉積毒性有關(guān)。cDC2s細(xì)胞缺乏進(jìn)一步導(dǎo)致IL-12、IL-23分泌下降,同時(shí)患者Th1*細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力也受損[58]。SPPL2A突變可以使IFN-γ分泌下降,同時(shí)突變致CD74 NTF沉積會(huì)阻斷HLA II類(lèi)蛋白向細(xì)胞表面定向轉(zhuǎn)運(yùn),從而導(dǎo)致IFN-γ促進(jìn)APC的抗原提呈功能受損[59,60],患者體內(nèi)由IFN-γ介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫降低進(jìn)而致患者分枝桿菌易感。
NEMO參與組成IKK復(fù)合物(與NF-κB結(jié)合的IκBα蛋白),可以激活NF-κB信號(hào)通路。Filipe-Santos等研究了3例播散性分枝桿菌感染的MSMD患兒,基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)X染色體上兩種NEMO基因隱性突變(XR):c.944 A>C(p.E315A)、c.956 G>A(p.R319Q)。在PHA刺激下,患者分泌的IL-12和IFN-γ的產(chǎn)生均受損。研究證實(shí)c.956 G>A患者NEMO突變可以影響單核細(xì)胞、DC細(xì)胞的c-Rel(NF-κB家族成員)的核轉(zhuǎn)運(yùn)功能,通過(guò)延遲c-Rel的核轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)一步損害CD40激活NF-κB信號(hào)通路功能,導(dǎo)致IL-12產(chǎn)生下降從而影響IFN-γ分泌[61],故NEMO突變不僅能降低IFN-γ產(chǎn)生,還能使其激活NF-κB信號(hào)通路功能受損進(jìn)一步降低相關(guān)免疫作用[62,63]。
TBX21基因編碼T-bet,是一種與Th1細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,在細(xì)胞免疫機(jī)制和免疫防御中起著關(guān)鍵作用[64-66]。Yang等對(duì)1例在3個(gè)月接種BCG后發(fā)生全身播散性分枝桿菌感染的男孩進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)TBX21基因純合突變(c.466_471delGAGATGinsAGTTTA;p.Glu 156_Met 157 delins SerLeu),轉(zhuǎn)染突變基因的HEK293T細(xì)胞T-bet表達(dá)明顯下降,TBX21基因抑制細(xì)胞和患者HVS-T細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生顯著下降。患者Th1、MAIT、Vδ2+γδT、iNKT、NK細(xì)胞群比例均降低,且Th1、Vδ2+γδT、iNKT、NK細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生均顯著下降。同時(shí)TBX21基因突變會(huì)使其下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)均下降,包括CCL1、CCL13、CCL13、CCL4、CSF2、CXCR5、GZMM、CD40、CD86、IL7R、IL-10、LTB、ITGA5以及ITGB5,下游基因中多個(gè)基因可編碼參與IFN-γ介導(dǎo)的免疫防御機(jī)制的免疫蛋白,故TBX21基因突變可以通過(guò)多種途徑使IFN-γ介導(dǎo)的免疫作用受損,同時(shí)降低IFN-γ分泌從而使患者分枝桿菌易感[8]。
上述4個(gè)基因突變?cè)谟绊慖FN-γ表達(dá)之外還分別影響NOS2基因表達(dá)、APC的抗原提呈功能、NF-κB信號(hào)通路等,這些功能均受IFN-γ調(diào)控,在對(duì)IFN-γ的多重影響下,患者抗弱毒力分枝桿菌能力下降。
此外,最近的研究發(fā)現(xiàn)與MSMD相關(guān)的新致病基因ZNFX1。ZNFX1是一種RNA結(jié)合蛋白,最近有報(bào)道稱(chēng),ZNFX1基因突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的家族性免疫缺陷,干擾素能刺激ZNFX1基因表達(dá)[67]。Vavassori等對(duì)15例免疫缺陷患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)其中13例患者均有ZNFX1突變,包括純合和雜合突變(p.R900Mfs*5/p.H542Cfs*41、p.K133*/ p.K133*、p.C1264S/E1727Kfs*11)[68]。在另一項(xiàng)關(guān)于MSMD患者研究中發(fā)現(xiàn)兩種ZNFX1基因純合突變(p.E1606Rfs*10、p.S959*)[69]。ZNFX1能調(diào)控下游ISGs表達(dá),患者纖維母細(xì)胞表達(dá)ZNFX1受損,胞外感染時(shí)其IFN-α、IFN-β和下游其他ISG蛋白的產(chǎn)生下降,患者發(fā)病機(jī)制與其體內(nèi)I型和III型干擾素介導(dǎo)的抗感染作用受損有直接關(guān)系[68]。目前還沒(méi)有直接證據(jù)可以證明ZNFX1基因突變可以影響IFN-γ的表達(dá)和效應(yīng)能力,Voyer等推測(cè)ZNFX1可能通過(guò)影響髓系細(xì)胞的某些亞群調(diào)節(jié)IL-12p70、IL-23和ISG15表達(dá)[69],從而間接影響IFN-γ介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)使患者分枝桿菌易感。ZNFX1突變對(duì)IFN-γ相關(guān)免疫反應(yīng)及其抗菌免疫機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有18種基因與MSMD相關(guān),絕大多數(shù)基因突變可以導(dǎo)致先天性IFN-γ免疫缺陷以致MSMD患者易感BCG等弱毒力分枝桿菌。雖然靶向MSMD發(fā)病機(jī)制的研究取得較大的進(jìn)展,但至少有50%的MSMD患者尚未發(fā)現(xiàn)遺傳病因[70]。如今全外顯子組測(cè)序和全基因組連鎖分析廣泛應(yīng)用,有助于發(fā)現(xiàn)更多的致病基因并進(jìn)一步闡明MSMD遺傳病因,對(duì)指導(dǎo)臨床診斷和治療具有重要的意義。