低危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后即刻膀胱灌注與維持膀胱灌注的療效對比

楊明州 萬剛 姜興金 魏偉 王海波 劉建光 楊進(jìn)益

膀胱癌是起源于膀胱的惡性腫瘤,是中老年人常見的惡性腫瘤之一,具有很高的發(fā)病率,在國內(nèi)外都占到了惡性腫瘤的前列。據(jù)膀胱癌流行病學(xué)調(diào)查顯示,膀胱腫瘤在我國的發(fā)病率越來越高,其中城市地區(qū)的發(fā)病率要高于農(nóng)村地區(qū),這可能與生活方式的不同及城市地區(qū)高污染有關(guān)［1］。TURBT 是NMIBC 的主要治療方式,但并不能取得滿意效果,因為術(shù)后不僅有很高的復(fù)發(fā)率,而且還會出現(xiàn)疾病進(jìn)展,所以單純的TURBT 并不能帶來最佳效果。術(shù)后使用輔助藥物進(jìn)行膀胱灌注能夠殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞并誘發(fā)局部出現(xiàn)免疫反應(yīng),從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率,盡量避免后續(xù)接受根治性膀胱切除術(shù),提高患者的生存率和生活質(zhì)量。因此,NMIBC 患者進(jìn)行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療已成為膀胱癌治療的重要方式。THP 是一種常見的細(xì)胞毒性藥物,作為新型抗腫瘤藥物,THP 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后會嵌入進(jìn)細(xì)胞DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu),進(jìn)一步控制DNA 聚合酶,干擾DNA 的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,阻止mRNA 的合成,從而使癌細(xì)胞分裂在中途終止,使癌細(xì)胞的增殖和分裂受阻,達(dá)到了對癌細(xì)胞進(jìn)行破壞的作用。目前,膀胱癌術(shù)后行輔助性灌注治療是臨床上降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的有效辦法,但不同危險度的非肌層膀胱癌術(shù)后有不同灌注方案,特別是對于低?；颊?臨床上主要有兩種灌注方案,即術(shù)后即刻灌注和維持灌注。此次研究目的是比較兩種灌注方法的治療效果及不良反應(yīng)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年6 月～2020 年6 月大連市友誼醫(yī)院泌尿外科收治的60 例低危NMIBC 患者作為研究對象,隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組30 例。觀察組患者中男18 例,女12 例；年齡44～71 歲,平均年齡(61.5±3.6)歲。對照組患者中男19 例,女11 例；年齡46～73 歲,平均年齡(62.5±4.3)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者的一般狀態(tài)均良好,無嚴(yán)重高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾?。虎谀茏裾蔗t(yī)囑定期來院進(jìn)行化療和定期復(fù)查；③根據(jù)病史確定為初發(fā)腫瘤；④均采取TURBT,術(shù)中證實腫瘤為單發(fā)、直徑＜3 cm 的NMIBC；⑤術(shù)后病理為低級別尿路上皮癌,沒有原位癌；⑥患者及家屬均了解此次試驗?zāi)康?并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心肺功能及肝腎功能異常不愿接受手術(shù)者；②同時患有其他惡性腫瘤者；③入院前進(jìn)行過其他抗腫瘤(放療或化療)治療者；④對研究藥物過敏的患者；⑤合并嚴(yán)重感染、血管性水腫、肝腎功能異常者；⑥不能耐受THP 膀胱灌注產(chǎn)生的不良反應(yīng),拒絕繼續(xù)使用THP 或改用其他藥物者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術(shù)方法 兩組患者均接受TURBT。麻醉成功后常規(guī)消毒、鋪單,取截石位,在生理鹽水持續(xù)沖洗下置入電切鏡,常規(guī)檢查前列腺和尿道,進(jìn)入膀胱后,持續(xù)沖水充盈膀胱,仔細(xì)觀察膀胱各壁黏膜是否完整、雙層輸尿管口位置,是否正常噴尿,仔細(xì)尋找膀胱內(nèi)的腫瘤,使用電切環(huán)充分切除瘤體,深度達(dá)肌層,切除范圍為腫瘤周圍1～2 cm,注意避免出現(xiàn)膀胱穿孔,側(cè)壁操作要輕柔,防止出現(xiàn)閉孔反射。然后仔細(xì)觀察電切區(qū)周圍,進(jìn)一步切除殘余腫瘤并充分止血。術(shù)后留置F18～20 號三腔導(dǎo)尿管,給予持續(xù)膀胱沖洗2～3 d。

1.5.2 灌注方法 觀察組給予即刻灌注：THP 50 mg溶入50 ml 5%葡萄糖溶液中,于TURBT 后24 h 內(nèi)通過尿管注入膀胱,囑患者依次采取俯臥位、仰臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位共30 min 后排出。對照組給予維持灌注：按上述劑量于術(shù)后24 h 內(nèi)膀胱灌注后,再以1 次/周的頻率進(jìn)行膀胱灌注7 次,后改為1 次/個月,維持10 個月,共灌注18 次。

1.6 觀察指標(biāo) 隨訪至術(shù)后1 年。①比較兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。于術(shù)后1 年采集兩組患者空腹外周靜脈血5 ml,離心處理(轉(zhuǎn)速為3000 r/min,時間為10 min),分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。②比較兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括急性膀胱炎、血尿、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較術(shù)后1 年,兩組患者的血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較()

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較()

注：兩組比較,P＞0.05

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率比較(n,%)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%,顯著低于對照組的26.67%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n,n(%)］

3 討論

膀胱癌目前是我國常見的泌尿系腫瘤,不僅嚴(yán)重威脅著人民群眾的生命健康,也給患病人群造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。根據(jù)TNM 分期,膀胱癌主要分為NMIBC與肌層浸潤性膀胱癌(MIBC),其中NMIBC 所占比例為75%～85%,在NMIBC 中,Ta、T1、原位癌(Tis)分別占70%、20%、10%。一般來說,NMIBC 是膀胱癌的初級階段,經(jīng)過手術(shù)治療的患者預(yù)后相對較好,但令人困擾的是依然有30%～80%的患者會在5 年內(nèi)相繼復(fù)發(fā),甚至有10%～30%的NMIBC 患者進(jìn)展為MIBC。根據(jù)WHO 發(fā)布的病理組織學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn),NMIBC 可分為3 期,分別是腫瘤局限于膀胱黏膜的Ta 期、Tis 和侵襲黏膜下層的T1 期［3］。理論上來講,采用TURBT 可以將肉眼可見的腫瘤切除,但肉眼無法看到的腫瘤會殘存,術(shù)后腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的幾率還是很高,對于NMIBC患者來說,在手術(shù)切除腫瘤后的2 年內(nèi)13%～70%會出現(xiàn)復(fù)發(fā),影響術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因包括癌細(xì)胞沒有清除干凈、繼續(xù)受致癌物質(zhì)的刺激、術(shù)中腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)散［4］。這就使得在手術(shù)后繼續(xù)接受其他治療顯得尤為重要。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道［5］,術(shù)后膀胱內(nèi)灌注卡介苗或化療藥物治療可使腫瘤復(fù)發(fā)率降低25%～40%。臨床上經(jīng)常使用的灌注藥物有卡介苗、THP、吉西他濱、阿霉素、羥喜樹堿、絲裂霉素等。藥物灌注的時間一般選擇在術(shù)后早期,以24 h 內(nèi)為益,因為這時候腫瘤細(xì)胞處于增殖的旺盛時期,此時局部給予高濃度藥物可以發(fā)揮最大的效應(yīng),更能降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。然而,臨床可選擇的藥物多種多樣,使用療程也不一樣,不同的醫(yī)學(xué)中心可能使用不同的藥物和灌注療程,這說明現(xiàn)在還沒有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的灌注方式。同時,藥物之間的作用機(jī)制也不盡相同,產(chǎn)生的療效有所差異,而且?guī)淼牟涣挤磻?yīng)也多種多樣。這就要求外科醫(yī)生在決定膀胱灌注前要選擇一種療效好、不良反應(yīng)少的藥物。THP 是一種新型抗腫瘤藥物,進(jìn)入膀胱后可選擇性的作用于癌細(xì)胞,快速擴(kuò)散,被癌組織迅速吸收,但對正常黏膜影響小,對膀胱癌的復(fù)發(fā)、進(jìn)展能夠起到很好地預(yù)防作用,因此,THP 是目前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的理想藥物之一。

研究發(fā)現(xiàn),VEGF 在淋巴管的生成、轉(zhuǎn)移灶新生血管的形成中具有重要意義,其主要參與淺表性膀胱癌的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和浸潤,也是導(dǎo)致膀胱癌預(yù)后不良的重要因素［6］；FGF 可以加快人體血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,刺激腫瘤細(xì)胞血管的形成；sICAM-1 屬于粘附蛋白免疫球蛋白,可維持細(xì)胞間的正常生理功能,在淺表性膀胱癌的免疫應(yīng)答中具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及放大作用［7］。此次研究證實,術(shù)后1 年,觀察組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平分別為(32.23±4.12)ng/ml、(14.68±1.34)pg/L、(97.12±8.35)ng/L,對照組患者分別為(31.11±5.42)ng/ml、(13.67±2.46)pg/L、(95.33±12.42)ng/L,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組患者復(fù)發(fā)率為13.33%,對照組為10.00%,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%,顯著低于對照組的26.67%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。表明術(shù)后即刻膀胱灌注THP,通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分裂及生長,同時誘導(dǎo)殘留腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制膀胱內(nèi)腫瘤病灶的浸潤、轉(zhuǎn)移、惡化等過程,還可抑制腫瘤新生血管、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,降低癌細(xì)胞的侵襲能力,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡［8-12］。而即刻灌注用藥量較少,故引發(fā)的不良反應(yīng)少,安全性較高。

綜上所述,低危NMIBC 術(shù)后即刻膀胱灌注的腫瘤標(biāo)注物水平、腫瘤復(fù)發(fā)率與維持膀胱灌注無顯著差異,同時不良反應(yīng)較少,可以減少患者治療的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),具有較高的臨床應(yīng)用價值。