可切除或交界可切除胰腺癌新輔助治療+手術(shù)與直接手術(shù)治療的臨床對比

易波，楊召銘，唐才喜，趙志堅

（中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰中心，湖南 株洲 412007）

胰腺癌為高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，病情隱匿，預(yù)后極差，病死率居全球第四位[1]。根據(jù)2018 年全球癌癥流行病學數(shù)據(jù)庫預(yù)測，從2018年到2040年胰腺癌全球發(fā)病率和病死率均將呈現(xiàn)大幅度上升趨勢。隨著外科技術(shù)的進步，胰腺癌患者病死率有所降低，但總體生存時間仍無明顯增加。目前約80%的患者在初診時期就已經(jīng)沒有手術(shù)機會；并且對于可切除的胰腺癌，患者術(shù)后5年生存率也僅約20%。隨著腫瘤綜合診療理念的改變，新輔助治療在胰腺癌中的應(yīng)用逐漸引起重視。目前，新輔助治療主要運用在交界可切除、可切除及部分局部進展期胰腺癌的治療。新輔助治療具備清除微小轉(zhuǎn)移灶、提高腫瘤R0切除率以及評估患者化療敏感性等理論優(yōu)點[2]。近年來，國內(nèi)外對于在胰腺癌手術(shù)前行新輔助治療的安全性及對有效性進行了多項研究，但所得結(jié)論大有出入，難以形成廣泛共識。本研究通過對本中心可切除或交界可切除的胰腺癌患者施行新輔助治療+手術(shù)治療，并與傳統(tǒng)的直接手術(shù)治療的有效性和安全進行比較分析，為臨床選擇提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，研究對象為2016 年1 月至2018年12月在中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院接受手術(shù)治療的60例胰腺癌患者，其中接受直接手術(shù)治療的患者30例（直接手術(shù)組），接受新輔助治療+手術(shù)治療的患者30例（聯(lián)合治療組）。本研究對患者術(shù)后展開隨訪調(diào)查，隨訪時間截止至2021 年12 月31日。兩組患者入組時一般資料無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

納入標準：（1）符合WHO胰腺癌診斷標準；（2）術(shù)前影像學及相關(guān)輔助檢查判定為可切除或交界可切除胰腺癌，擬行手術(shù)治療；（3）術(shù)前施行（或不施行）新輔助治療，術(shù)后施行輔助放化療。排除標準：（1）診斷為胰腺癌或已施行新輔助治療后，患者拒絕行手術(shù)治療；（2）胰腺切除手術(shù)后拒絕行輔助放化療或未完整接受治療；（3）新輔助治療后因腫瘤進展無法行手術(shù)切除，或治療過程中發(fā)生嚴重不良反應(yīng)（包括接受放化療后出現(xiàn)心肌梗死、十二指腸穿孔、多器官衰竭等危及患者生命的癥狀）而中斷治療；（4）隨訪期間失訪。

1.2 治療方法

直接手術(shù)組患者直接行手術(shù)治療，術(shù)后2 周進行放療，術(shù)后8周內(nèi)進行化療；聯(lián)合治療組患者在手術(shù)治療前先進行新輔助治療，術(shù)后2周再進行放療，術(shù)后8周內(nèi)進行放療。具體操作如下。

1.2.1 兩組患者手術(shù)治療：幫助患者采取合適的體位，并對患者實施全部麻醉和氣管插管，然后施行包括全胰切除術(shù)、胰頭十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、臟器切除術(shù)的手術(shù)治療。

1.2.2 聯(lián)合治療組術(shù)前新輔助治療：采取紫杉醇（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962，規(guī)格5 mL∶30 mg）及單藥吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20113285，規(guī)格0.2 g（按吉西他濱計）×8支注射劑]靜脈滴注化療的方案，前者使用計量為125 mg/m2，后者使用劑量為1 000 mg/m2，第1、8、15天使用?；虿扇〖魉麨I（1 000 mg/m2，第1、8 天）聯(lián)合替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規(guī)格20 mg∶5.8 mg∶19.6 mg×14?！?板膠囊劑，40 mg/次，2次/d，第1至14天）的化療方案。

1.2.3 兩組患者術(shù)后輔助治療：采取序貫放化療，具體如下。在手術(shù)治療后2周進行放療：首先對患者進行CT檢測，以判斷定位放療區(qū)域；然后根據(jù)CT結(jié)果對患者進行個體化定位照射。其中直接手術(shù)組側(cè)野劑量為15～18 Gy，總劑量為45～54 Gy，每次1.8～2.0 Gy，1次/d，5次/周；聯(lián)合治療組采取相同的方法實施同期放化療，放療劑量為36 Gy/15次；治療2周停止1周，然后繼續(xù)治療，共治療15次。術(shù)后8周內(nèi)對患者行輔助化療，單藥吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天）連用2周后休息1周，共治療8個周期。

1.3 指標觀察

（1）術(shù)后1年及3年生存率；（2）術(shù)后平均生存時間；（3）術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率；（4）術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計處理，本研究定量資料服從正態(tài)分布者以（）表示，兩組比較采用t檢驗，不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；定性資料以率表示，采用χ2檢驗。兩組生存曲線比較行Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后生存情況對比

Kaplan-Meier生存分析顯示，兩組總體生存情況有統(tǒng)計學差異（χ2=3.880，P=0.049），詳見圖1。聯(lián)合治療組術(shù)后1 年及3 年生存率均較直接手術(shù)組更高，術(shù)后生存時間較直接手術(shù)組更長，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后生存情況對比

圖1 單純手術(shù)組與聯(lián)合治療組Kaplan-Meier生存曲線

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率對比

聯(lián)合治療組患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率較直接手術(shù)組略低，但無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥對比[例（%）]

2.3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率對比

聯(lián)合治療組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均較直接手術(shù)組更低，對比均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況對比[例（%）]

3 討論

手術(shù)是目前臨床治療胰腺癌最重要的方法，根據(jù)胰腺癌局部重要血管侵犯狀況以及有無遠處轉(zhuǎn)移情況，臨床將胰腺癌分為可切除、交界可切除、不可切除三種。其中對可切除胰腺癌的界定是[3]：（1）腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈；（2）腫瘤未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過180°，且靜脈輪廓規(guī)則。而交接可切除胰腺癌的界定范圍是：（1）腫瘤雖觸及肝總動脈，但并未累及左右肝動脈起始部及腹腔干，可被完全切除重建；腫瘤觸及腸系膜上動脈，但沒有超過180°；腫瘤觸及腹腔干未超過180°；腫瘤觸及腹腔干超過180°，但未觸及腹主動脈，且胃十二指腸動脈未受累；（2）腫瘤觸及腸系膜上靜脈或門靜脈的范圍＞180°；或與腸系膜上靜脈或門靜脈的觸及范圍雖≤180°，但靜脈輪廓不規(guī)則或合并靜脈內(nèi)血栓形成；受累部位的近端和遠端血管正常，完整切除后可安全重建；腫瘤觸及下腔靜脈。對于交界可切除胰腺癌，術(shù)前新輔助治療有助于提高R0 切除率，改善患者預(yù)后。而對于可切除胰腺癌，術(shù)前新輔助治療能否提高患者的R0切除率及總體生存率仍有爭議。有研究表明，術(shù)前新輔助治療對可切除胰腺癌患者的中位生存期及R0切除率均無明顯提高[4]。也有研究表明，術(shù)前新輔助治療相對于直接手術(shù)可明顯提高可切除胰腺癌患者的無瘤生存期及R0切除率[5]。本研究回顧性分析2016年1月至2018年12月在本中心接受手術(shù)治療的胰腺癌患者，其中包括新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療及直接手術(shù)治療，結(jié)果表明新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療相對于直接手術(shù)治療，患者術(shù)后生存率明顯提高，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率更低，而腫瘤R0切除率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率二者并無明顯差異。

臨床上對可切除或交界可切除的胰腺癌患者，國內(nèi)外指南一般提議進行手術(shù)切除[6-7]，但患者術(shù)后往往伴隨腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等，導致患者術(shù)后生存不佳。為提高胰腺癌患者的生存率，臨床常采用術(shù)后放化療的方式實施綜合治療，然而實際療效不理想[4]。研究者進一步探討術(shù)前新輔助治療是否有利于降低術(shù)中、術(shù)后的癌細胞播散，從而達到提高胰腺癌R0切除率及預(yù)后的臨床效果。目前術(shù)前新輔助治療在許多胃腸道腫瘤的治療中取得了顯著的成果，可明顯提高如食管癌[8]、胃食管交界/胃癌[9-10]及直腸癌[11]患者的生存率。針對胰腺癌患者，術(shù)前新輔助治療在交界可切除及局部進展期胰腺癌的治療中取得了良好的療效，已被寫入國內(nèi)外指南中[7]，得到了廣泛應(yīng)用，然而對于可切除胰腺癌患者術(shù)前新輔助治療的應(yīng)用目前尚存爭議[3]。最近一項薈萃分析表明，新輔助治療相較于直接手術(shù)可顯著提高可切除胰腺癌患者的腫瘤R0切除率[12]。而一項新近研究也表明新輔助治療可顯著提高可切除胰腺癌患者的無瘤生存期并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。胰腺切除術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥主要為胰瘺，既往發(fā)生率高達20%左右[13]。而接受新輔助治療后行胰腺切除術(shù)的胰腺癌患者術(shù)后發(fā)生胰瘺的幾率極低，這可能與新輔助治療誘發(fā)的胰腺纖維化有關(guān)[14]。盡管如此，目前仍未就新輔助治療是否有益于可切除胰腺癌患者預(yù)后達成共識，期待更多高等級循證醫(yī)學證據(jù)做支撐。

本研究存在如下不足：（1）本研究為回顧性分析，證據(jù)等級不高，所得僅為觀察性結(jié)論；（2）根據(jù)指南，MDT團隊需根據(jù)胰腺癌患者具體的臨床信息進行評估，以決定其是否接受新輔助治療及后續(xù)手術(shù)，本研究未能嚴格遵循標準方案，因此可能帶來選擇偏倚；（3）本研究缺乏對新輔助治療具體方案毒性的評估及應(yīng)對，缺乏數(shù)據(jù)完整性。

綜上所述，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療相較于直接手術(shù)治療能提高可切除或交接可切除胰腺癌患者的腫瘤R0切除率，減少術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者術(shù)后生存時間。