基于數(shù)據(jù)挖掘與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌治療中藥用藥規(guī)律

王絢璇，陳茜，甘寧，王平

0 引言

研究顯示，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤藥性溫和，毒副作用小，具有“培元固本”“扶正祛邪”的特點(diǎn)[1-2]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，“扶正培元”方劑中很多核心藥物除自身藥理功效外，多藥配合使用情況下還具有促進(jìn)骨髓造血、提高免疫功能的效果，可起到較好抗癌的作用[3]。岐黃學(xué)者王平教授著有《元?dú)庹摗?，用調(diào)補(bǔ)元?dú)夥ㄖ委煇盒阅[瘤，臨床療效滿意。本研究以湖北省腫瘤醫(yī)院運(yùn)用中醫(yī)藥參與治療肺癌的實(shí)證研究為基礎(chǔ)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對中醫(yī)藥參與肺癌治療用藥規(guī)律進(jìn)行分析，探索湖北省腫瘤醫(yī)院治療肺癌的中藥用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 患者一般情況

收集湖北省腫瘤醫(yī)院2017年1月—2020年12月參與中醫(yī)藥治療的3 234例肺癌住院患者的電子病案信息（門診號、住院號、姓名、性別、年齡、疾病分期、發(fā)病時(shí)間、治療方案、臨床癥狀、體征、四診信息、西醫(yī)診斷、中藥處方、劑型和劑量等）。3 234例肺癌患者中，男2 310例（71.43%），女924例（28.57%）；年齡范圍：10～88歲，平均年齡（59.02±9.92）歲，發(fā)病最多的年齡段為55～65歲，占總?cè)藬?shù)的35.19%。

1.2 診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷和治療參照《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肺癌診療指南（2017.V1）》要求，病理診斷參照國際癌癥機(jī)構(gòu)（IARC）于2021年5月出版的《WHO胸部腫瘤分類（第5版）》[4]，疾病分期診斷參照AJCC癌癥分期手冊。對湖北省腫瘤醫(yī)院收治的診斷為肺癌患者的診斷和病例進(jìn)行篩選。其中，處方納入標(biāo)準(zhǔn)：入選方劑須是由3味以上中藥組成；中藥復(fù)方務(wù)必藥味完全，藥量準(zhǔn)確，主治明確，療效確實(shí)；因癥狀而作的加減用藥，也納入統(tǒng)計(jì)范疇內(nèi)。排除精神病史或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，晚期危重癥（含并發(fā)癥）、預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月，患有心、肝、腎等嚴(yán)重器官損害，資料不全和拒絕配合治療等患者。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、FP-Growth算法、Label Propagation Algorithm（LPA）算法及岐黃數(shù)據(jù)AI工作站等軟件對湖北省腫瘤醫(yī)院運(yùn)用中醫(yī)藥參與治療肺癌的用藥進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

本研究共納入有效病例3 234例，處方11 293付，169味中藥，累計(jì)用藥頻次254 004次。按照藥物使用頻次從高到低進(jìn)行排列篩選。為便于統(tǒng)計(jì)分析，我們主要收集使用頻次前30位的藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中，茯苓使用頻次最高，達(dá)7 975次，使用頻率（頻次/總處方數(shù)）為70.62%，見圖1。

圖1 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌患者藥物使用頻次Figure 1 Frequency of herbs of lung cancer patients in Hubei Cancer Hospital

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.2.1 藥性統(tǒng)計(jì) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥以溫、平為主，頻次為46 079、43 262；寒、涼為次，頻次為36 198、17 742，見圖2。

圖2 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥藥性頻次統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Figure 2 Radar chart of medicinal peculiarity of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.2.2 藥味統(tǒng)計(jì) 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌患者用藥藥味以甘味為主，苦、辛為次，頻次分別為82 303次、76 966次和39 655次。淡味藥物頻次18 332次、澀味藥物頻次12 036次、酸味藥物頻次11 565次、咸味藥物頻次2 098次，見圖3。

圖3 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥藥味頻次統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Figure 3 Radar chart of medicinal flavors of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.2.3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 用藥分析結(jié)果顯示，用藥歸經(jīng)頻次分布前三的分別為肺經(jīng)、脾經(jīng)和肝經(jīng)，頻次分別為81 184次、77 005次和72 764次。其次為胃經(jīng)（48 951次）、腎經(jīng)（36 900次）、心經(jīng)（32 324次）、大腸經(jīng)（14 286次）、膽經(jīng)（12 515次）、膀胱經(jīng)（4 567次）和心包經(jīng)（2 020次），見圖4。

圖4 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Figure 4 Radar chart of medicinal channel affinity of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.3 藥物關(guān)聯(lián)和聚類分析

基于FP-Growth算法挖掘病案中中藥間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到藥物之間共現(xiàn)關(guān)系，設(shè)置最小支持度為20%（關(guān)聯(lián)規(guī)則至少在20%的病例中出現(xiàn)），最小置信度為80%（在前置藥物出現(xiàn)的前提下，后置藥物出現(xiàn)的概率大于80%），得出如下48條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表1。

表1 肺癌患者用藥藥物關(guān)聯(lián)分析Table 1 Drug association analysis of lung cancer patients

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到湖北省腫瘤醫(yī)院中藥參與治療肺癌的核心方如下：黃芪、茯苓、麩炒白術(shù)、紅景天、薏苡仁、麩炒枳殼、焦山楂。

2.4 藥物聚類分析

以藥品是否在某位肺癌患者身上使用為特征，使用層次聚類算法對超過1 000例的76種藥品進(jìn)行聚類分析，找出可能的藥品聚類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以分組距離70為界，藥品可以分為4類。第一類（黃色）為黃芪、茯苓、紅景天；第二類（紅色）為北柴胡、赤芍、麩炒白術(shù)、甘草、當(dāng)歸；第三類（綠色）為白英、女貞子、枸杞子等；第四類（藍(lán)色包含的藥物較多，可進(jìn)一步以60為界，分類：（1）陳皮，（2）莪術(shù)、石見穿等，（3）南沙參、石上柏等，（4）炒王不留行等，（5）其他，見圖5。

圖5 藥物聚類分析圖Figure 5 Plot of herbs cluster analysis

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)核心方分析

本研究采用Jaccard距離進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，然后用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中的Label Propagation Algorithm（LPA）算法進(jìn)行核心方分析，得到治療肺癌的核心處方組成。

2.5.1 16味中藥核心方 設(shè)置參數(shù)，邊取0.1百分位數(shù)，節(jié)點(diǎn)取最大連接組，得到包含16味中藥的備選核心方，見圖6。

圖6 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌治療16味中藥核心方Figure 6 Sixteen core prescriptions for lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.5.2 23味中藥核心方 設(shè)置參數(shù)，邊取0.2百分位數(shù)，節(jié)點(diǎn)取最大連接組，得到包含23味中藥的備選核心方，見圖7。

圖7 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌治療23味中藥核心方Figure 7 Twenty-three core prescriptions for lung cancer in Hubei Cancer Hospital

3 討論

WHO發(fā)布的《全球癌癥負(fù)擔(dān)》報(bào)告顯示，2020年我國新發(fā)肺癌病例約82萬例，死亡病例約71萬例，死亡率近87%，占所有癌癥死亡的23.8%，肺癌新發(fā)病例和死亡病例近20年一直位居全球第一[5-7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，湖北省肺癌發(fā)病年齡主要以中老年為主，主要為元?dú)馓澨撊后w。在北歐和美國的研究中，肺癌男女患者比例約為1:0.58左右，患者主要以男性為主，這與導(dǎo)致肺癌的生活習(xí)慣有關(guān)[8-9]。

癌癥發(fā)病，多因正虛邪戀。所謂“正虛”者，是機(jī)體不足以維系陰陽平衡，抵御外邪和自我修復(fù)能力減弱，是故“邪之所湊，其氣必虛”；導(dǎo)致“邪戀”，致“久病多虛，久病必瘀”。姚舜宇等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者體質(zhì)類型的比率及95%置信區(qū)間依次為氣虛質(zhì)28%（23%～32%)、陽虛質(zhì)14%（10%～18%)、陰虛質(zhì)14%（11%～17%）、氣郁質(zhì)11%（9%～12%)、痰濕質(zhì)9%（7%～12%）、平和質(zhì)8%（6%～11%)、血瘀質(zhì)6%（4%～8%）、濕熱質(zhì)5%（3%～6%)、特稟質(zhì)1%（1%～2%）[10]。肺癌規(guī)范化治療手段通常為手術(shù)、放療和內(nèi)科治療如化療、靶向及免疫治療等。手術(shù)為早期腫瘤的有效治療手段，但手術(shù)及放療等同外傷、火毒，耗損五臟精血。內(nèi)科治療隨著化療、靶向藥物的攝入量和療程增加,治療過程中極容易引起患者口腔潰瘍、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等癥狀，嚴(yán)重影響患者進(jìn)食，導(dǎo)致脾胃受損。高小月等[11]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者化療后偏頗體質(zhì)增至87.92%，且化療后無論是平和質(zhì)還是偏頗體質(zhì)，都更多地向氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和血瘀質(zhì)轉(zhuǎn)變。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入分析的中藥方藥藥性以溫性為主，平、寒為次，藥味以甘味為主，苦、辛為次，歸經(jīng)分布前三分別為肺經(jīng)、脾經(jīng)和肝經(jīng)。從藥性及藥味分析結(jié)果可見，湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌用藥皆以溫補(bǔ)培元為主。歸經(jīng)分析可見肺脾同治，用藥直達(dá)病位所在，兼顧后天之本，法從“培土生金”。

通過關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，本研究常用共現(xiàn)藥物主要有黃芪、茯苓、白術(shù)、紅景天、薏苡仁、枳殼、焦山楂。黃芪、白術(shù)主入脾、肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣，健脾補(bǔ)肺；茯苓入心、肺、脾、腎經(jīng)，健脾滲濕，寧心化痰；薏苡仁、麩炒枳殼、焦山楂主入脾經(jīng)、胃經(jīng)，健脾和胃，補(bǔ)后天之氣；紅景天主入肺、心經(jīng)，益氣活血，通脈平喘。常用共現(xiàn)藥物體現(xiàn)了肺癌“元?dú)馓澨摗敝C(jī)貫穿始末，治法始終堅(jiān)持“培元固本”，尤以補(bǔ)益肺脾藥物即“培土生金”為主，祛邪攻瘤為輔的特點(diǎn)。

聚類藥物組合中，第一類組合主要治則為補(bǔ)氣健脾活血，通脈平喘，體現(xiàn)肺癌治療調(diào)補(bǔ)元?dú)鉃榈谝灰x。第二類組合主要以調(diào)補(bǔ)肝腎為主，治則為疏肝理氣，補(bǔ)氣養(yǎng)血，肺為五臟之華蓋，主氣，司呼吸，下通膀胱，腎與膀胱氣化不利必累及肺臟，故用藥入腎經(jīng)，而肝藏血，主疏泄，肺與肝共同維持人體的經(jīng)絡(luò)氣血調(diào)達(dá)，肝又為少陽樞機(jī)，故用藥入肝經(jīng)，以調(diào)暢氣機(jī)，和解少陽。第三類組合主要治則為消腫散結(jié)，滋養(yǎng)肝腎；而第四類藥物多為臨證加減，辯證施治，共奏培元固本，扶正祛邪之功。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出，湖北省腫瘤醫(yī)院治療肺癌的16味核心處方藥物組成為黃芪、茯苓、白術(shù)、紅景天、薏苡仁、枳殼、焦山楂、女貞子、枸杞子、香菇柄、白英、蜈蚣、天葵子、海藻、夏枯草、山慈菇。該藥物組合其主要功效是補(bǔ)氣健脾和胃，調(diào)補(bǔ)肝腎，軟堅(jiān)散結(jié)。芪苓術(shù)并用，益氣以生血。黃芪之于人參，同為補(bǔ)氣，人參為大補(bǔ)元?dú)猓[瘤患者多為表虛多汗，使用人參易加重汗出而傷陰。黃芪既補(bǔ)氣亦固表。正如李東垣曰：“仲景以人參為補(bǔ)血者，蓋血不自生，須得生陽氣之藥乃生，陽生則陰長，血乃旺矣。若陰虛單純補(bǔ)血，血無由而生，無陽故也”。方中黃芪為補(bǔ)氣藥之首，《湯液本草》云：“黃芪補(bǔ)五臟諸虛不足，而瀉陰火，去虛熱”[12]。紅景天，益氣活血且具通脈平喘之效。薏苡仁與茯苓共奏健脾利濕之功，但薏苡仁亦主治肺癰、癌腫。枳殼、焦山楂，調(diào)和肝脾，理氣和胃；女貞子、枸杞子，滋養(yǎng)肝腎；香菇柄為我院陳延昌老先生抗癌特色用藥；白英、蜈蚣、天葵子、海藻、夏枯草抗癌消腫散結(jié)。

大量的肺癌臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥通過調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫發(fā)揮“培元固本”、“扶正祛邪”的作用，聯(lián)合內(nèi)科治療能夠減毒增效、提高晚期肺癌患者生存率、改善生活質(zhì)量、延長生存期。中藥復(fù)方使用多味中藥組合，能夠?qū)δ[瘤患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多方面的立體調(diào)控作用。以上復(fù)方緊密契合肺癌“虛為本、實(shí)為標(biāo)”的主要病機(jī)，均采用“培元固本”法，尤以“培土生金”法為主要治法，以“消痰散結(jié)化瘀”為輔，堅(jiān)守了中醫(yī)治療“攻不宜過，補(bǔ)不宜滯”的基本原則。本文的研究主要是用藥規(guī)律及和核心方的總結(jié)，在以后的進(jìn)一步的研究中，還將對藥物的臨床療效數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的分析與探討。