膽汁淤積性肝病纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

范松松，曹學(xué)峰，趙榮楠，楊立鵬，張興元

膽汁淤積性肝病纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

范松松，曹學(xué)峰，趙榮楠，楊立鵬，張興元

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，山東濱州 256603

膽汁淤積性肝病是指因膽汁生成、流動和（或）排泄功能障礙導(dǎo)致膽汁循環(huán)受阻與有害物質(zhì)積聚引起肝膽系統(tǒng)損害的一類疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將膽汁淤積性肝病分為膽道閉鎖型、藥物性膽汁淤積型、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積型、遺傳性膽汁淤積型、免疫相關(guān)性膽汁淤積型等。目前，膽汁淤積性肝病的纖維化機(jī)制尚無定論，不同病因介導(dǎo)的疾病發(fā)病機(jī)制也有著較大差異，故本文通過回顧國內(nèi)外研究成果，從病因出發(fā)，旨在闡明不同分型的膽汁淤積性肝病纖維化發(fā)病機(jī)制。

膽汁淤積；纖維化；病因；肝星狀細(xì)胞

膽汁淤積是指因肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管或肝外膽道系統(tǒng)疾病引起的膽汁流動紊亂，根據(jù)發(fā)生的位置，將其分為肝外膽汁淤積和肝內(nèi)膽汁淤積。肝外膽汁淤積多由膽道解剖結(jié)構(gòu)異常引起，如先天性膽道閉鎖、機(jī)械阻塞（如結(jié)石、腫瘤）膽管等，通過外科手術(shù)?？苫謴?fù)生理功能。肝內(nèi)膽汁淤積病因多樣，如先天性肝細(xì)胞和（或）膽管上皮細(xì)胞膽汁分泌障礙、免疫介導(dǎo)的纖維膽管炎及藥物引起的肝損傷等。膽汁淤積性肝病是因膽汁形成和（或）循環(huán)過程受阻，膽汁無法正常分泌到十二指腸，導(dǎo)致毒性膽汁及細(xì)菌的累積，引起肝損害的疾病，表現(xiàn)為肝細(xì)胞完整性破壞、肝纖維化、肝硬化甚至增加癌癥發(fā)生風(fēng)險。

研究發(fā)現(xiàn)，不同病因?qū)е碌哪懼俜e性肝病發(fā)病機(jī)制不同，治療方案也有差異，因此，筆者結(jié)合目前國內(nèi)外膽汁淤積性肝病發(fā)病機(jī)制研究，從病因分類出發(fā)，討論膽汁淤積性肝纖維化的機(jī)制，確定潛在治療靶點，以改善患者預(yù)后。

1 先天性膽道閉鎖型肝纖維化

先天性膽道閉鎖是指胎兒還在宮內(nèi)或母親處于圍生期膽道發(fā)生閉塞，膽汁無法正常排出，長期淤積于肝內(nèi)導(dǎo)致肝功能損害的一類疾病，發(fā)病機(jī)制不清，該疾病有自身肝纖維化特征，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、基質(zhì)膠原沉積和血管生成是其纖維化過程中的重要改變。

EMT是一種常見的病理生理現(xiàn)象，在胚胎發(fā)育和組織重建中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，以EMT為特征的膽管增生、閉塞和肝纖維化在先天性膽道閉鎖中扮演著重要角色[1]。病毒感染和細(xì)菌性膽管炎導(dǎo)致膽管上皮損傷，引起免疫反應(yīng)并激活肝星狀細(xì)胞，分泌脂多糖和轉(zhuǎn)化生長因子-β，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。此外，Wnt通路、Notch通路等也參與轉(zhuǎn)化膽管上皮，這些通路相互作用，形成一個復(fù)雜的信號協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)，肝星狀細(xì)胞分泌大量膠原，增加細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肝實質(zhì)缺氧，誘導(dǎo)新生血管生成[2]。研究發(fā)現(xiàn)，血管生成是一個缺氧刺激的動態(tài)過程[3]，先天性膽道閉鎖患者肝組織內(nèi)血管生成顯著增加，但彌漫性纖維化導(dǎo)致患者血流減少、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，加重組織缺氧，高通透性新生血管的不成熟及外源性血漿纖維蛋白原阻塞管腔，導(dǎo)致肝功能失代償，不能改善血液供應(yīng)，從而加重肝組織纖維化，這可能是未來治療先天性膽道閉鎖肝纖維化的潛在靶點。

2 藥物性膽汁淤積型肝纖維化

藥物性膽汁淤積型肝病是人體因藥物本身或其代謝產(chǎn)物作用于肝臟導(dǎo)致膽汁淤積引起的肝損傷，可分為固有型和特異質(zhì)型。固有型一般與藥物本身肝毒性有關(guān)，多數(shù)無個體差異，常見藥物如對乙酰氨基酚、異煙肼、利福平等[4]。因個體對毒性反應(yīng)的敏感性不同，個體差異如年齡、代謝活動、免疫反應(yīng)及營養(yǎng)狀況等可隨時間的推移發(fā)生變化，衍生出特異質(zhì)型藥物性肝損傷（idiosyncratic drug-induced liver injury，IDILI）[5]。

核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的激活是氧化應(yīng)激的主要防御機(jī)制[6]。在生理條件下，Nrf2與細(xì)胞質(zhì)中的Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）結(jié)合，但當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時，Nrf2從KEAP1釋放，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核并結(jié)合到目標(biāo)基因啟動子中的抗氧化反應(yīng)元件以誘導(dǎo)防御基因表達(dá)，細(xì)胞應(yīng)激達(dá)到閾值，激活Jun激酶信號通路和損傷線粒體，導(dǎo)致肝纖維化[7]。

研究表明，大多數(shù)IDILI都是由免疫介導(dǎo)的，在應(yīng)用藥物氟氯西林后誘發(fā)膽汁淤積性肝纖維化的患者中，攜帶HLA-B*5701的比率是普通人群的3倍，而攜帶HLA-B*5701的患者發(fā)生氟氯西林相關(guān)性肝纖維化的風(fēng)險增加至少80倍[8]。另外，與IDILI有關(guān)的幾種藥物如雙氯芬酸、舒林酸、曲伐沙星等可抑制細(xì)胞增殖，活化的藥物及反應(yīng)代謝物結(jié)合共價蛋白質(zhì)，作為半抗原被抗原呈遞細(xì)胞識別，呈遞給T淋巴細(xì)胞，后者增殖激活Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex class Ⅱ，MHCⅡ），表達(dá)共刺激分子，如CD80、CD86和CD40，進(jìn)一步激活其他白細(xì)胞，激活的免疫細(xì)胞破壞、損傷肝細(xì)胞[9]。實驗發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在IDILI中也發(fā)揮作用，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，增加微生物向肝臟的移位，外源性抗原激活肝臟免疫細(xì)胞，誘發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)，藥物與免疫反應(yīng)的相互作用可加重IDILI，促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞損傷及肝纖維化[10]。

3 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積型肝纖維化

妊娠相關(guān)的膽汁淤積性肝纖維化是妊娠中晚期常見的肝臟系統(tǒng)疾病，目前研究較多的為妊娠期內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，ICP發(fā)病具有家族聚集性，一級親屬中有相關(guān)病史的孕婦患病率明顯高于其他孕婦，考慮該現(xiàn)象與編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因突變有關(guān)，如ATP8B1基因缺陷患者毛細(xì)膽管膜磷脂不對稱，膽管膜敏感性增強(qiáng)，抑制膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)功能，使得基因缺陷孕婦具有明顯疾病易感性[12]。文獻(xiàn)記載，年齡超過35歲、多胎妊娠和（或）既往ICP病史的孕婦患病率明顯增高[13]，提示激素如雌孕激素水平在妊娠期膽汁淤積性肝纖維化患者發(fā)病過程中也起到重要作用。Song等[14]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，雌激素或雌激素衍生物一方面干擾ABCB11基因表達(dá)，抑制膽鹽輸出泵功能，造成膽汁淤積，另一方面通過表達(dá)肝臟低密度脂蛋白受體，提高細(xì)胞膜中膽固醇占比，降低肝細(xì)胞膜通透性及流動性，造成肝內(nèi)膽汁酸水平升高。近年來，對孕激素在ICP發(fā)病中的機(jī)制研究越來越多，研究發(fā)現(xiàn)孕激素影響ICP發(fā)病可能存在以下兩條通路：一是PM4S、PM5S與肝細(xì)胞基底側(cè)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，競爭性抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，減少膽汁酸的分泌及膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)。二是通過下調(diào)法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR），調(diào)控下游BESP基因，抑制膽鹽輸出泵表達(dá)，導(dǎo)致ICP發(fā)生[15]。

4 遺傳性膽汁淤積型肝纖維化

遺傳性膽汁淤積型肝纖維化是由于基因缺陷或先天性膽汁代謝異常導(dǎo)致膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程中相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體缺失，引起膽汁流動紊亂、腸道內(nèi)膽汁鹽不足、過量的膽汁酸和異常代謝物累積導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷[16]。具有代表性的遺傳性膽汁淤積型肝纖維化疾病為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC），其發(fā)病與膽汁酸穩(wěn)態(tài)、脂類代謝及腸肝循環(huán)受阻等多種機(jī)制有關(guān)[17]。

肝細(xì)胞的膽汁分泌是由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的，尤其是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其多表達(dá)于肝臟毛細(xì)膽管膜，主要編碼膽鹽輸出泵、調(diào)節(jié)磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞外膜向內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移[18]。疾病發(fā)生時，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失，抑制膽汁酸由肝細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥懶」?，膽汁分泌減少，過量的膽汁酸在肝內(nèi)淤積，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[19]。TJP2是緊密連接的重要組成部分，TJP2基因表達(dá)缺失會破壞肝臟的緊密連接結(jié)構(gòu)引起PFIC。MYO5B是基于肌動蛋白的運(yùn)動蛋白，是RAB11a/b的效應(yīng)器，與直接造成嬰兒膽汁淤積有關(guān)，協(xié)同抑制膽鹽輸出泵，阻礙膽汁運(yùn)輸。FXR由NR1H4 基因編碼，能夠誘導(dǎo)部分轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶，F(xiàn)XR表達(dá)缺失下調(diào)BESP基因及膽汁酸合成酶表達(dá)水平，抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和膽汁分泌，過多的膽汁淤積在肝臟組織，破壞肝細(xì)胞，誘導(dǎo)肝纖維化[20]。

5 免疫相關(guān)性膽汁淤積型肝纖維化

免疫相關(guān)性膽汁淤積型肝纖維化多由自身免疫性肝病引起，包括原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerotic cholangitis，PSC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4 related-sclerosing cholangitis，IgG4-SC）等，其中PBC和PSC一般臨床表現(xiàn)為膽管受累和膽汁淤積，而IgG4-SC雖然發(fā)病率較低，但臨床病理表現(xiàn)與PSC非常相似[21]。

PBC是一種破壞性淋巴細(xì)胞性膽管炎，發(fā)病特征為膽管上皮細(xì)胞的進(jìn)行性損傷、門靜脈炎和肝組織纖維化[22]。疾病發(fā)生時，膽管細(xì)胞對內(nèi)、外源性損傷作出反應(yīng)，活化的膽管細(xì)胞增殖分泌炎癥因子，并激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化[23]。PSC是由遺傳和環(huán)境因素共同介導(dǎo)的一種疾病，臨床表現(xiàn)為膽管損傷和肝纖維化導(dǎo)致的膽管狹窄、膽汁淤積和膽汁性肝硬化[24]。PSC造成的肝損傷是由炎癥失調(diào)引起的異常傷口愈合反應(yīng)，在這個過程中，慢性損傷激活肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)肝纖維化[25]。研究顯示，該類疾病發(fā)病與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能障礙、髓系細(xì)胞CD39表達(dá)缺失有關(guān)[22]。通過敲除目的基因構(gòu)建髓系細(xì)胞缺失CD39因子的免疫相關(guān)性膽管炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)實驗組動物膽管損傷、膽汁淤積、肝臟纖維化程度與對照組相比有著明顯差異，表明巨噬細(xì)胞中CD39因子表達(dá)可減少膽管損傷、抑制肝臟纖維化[26]。

6 機(jī)械梗阻相關(guān)的膽汁淤積性肝纖維化

當(dāng)因機(jī)械梗阻如結(jié)石、腫瘤、寄生蟲等原因誘發(fā)膽道梗阻時[27]，膽汁排泄受阻，過多的膽汁無法排泄到膽管腔或進(jìn)入腸腔循環(huán)，導(dǎo)致膽汁中成分發(fā)生變化。研究顯示，梗阻168h后膽汁中疏水性膽鹽占比升高，親水性膽鹽占比降低[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的疏水性膽汁酸即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]，凋亡途徑包括死亡受體通路、線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是最近凋亡領(lǐng)域的研究熱點，可通過IRE1通路、PERK通路、ATF6通路介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[30]。當(dāng)肝組織受到外源性損傷，可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)，抵抗應(yīng)激反應(yīng)造成的細(xì)胞損傷，但當(dāng)應(yīng)激信號過強(qiáng)和（或）持續(xù)存在時，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能紊亂，過多的未折疊蛋白沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，造成肝臟纖維化[31]。研究表明，膽汁淤積時，膽汁成分改變還可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞釋放大量炎癥因子，耦聯(lián)鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，競爭性抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，加重肝損傷[32]。

7 小結(jié)

綜上所述，膽汁淤積性肝纖維化的病因復(fù)雜，在不同病因分類下，發(fā)病機(jī)制更為多樣，肝損傷及膽管損傷通過多種信號途徑，激活肝星狀細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，分泌細(xì)胞外基質(zhì)及膠原纖維，造成細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化和（或）不可逆的肝硬化。隨著研究的深入，越來越多的膽汁淤積性肝纖維化的發(fā)病機(jī)制被慢慢揭示，許多研究成果在臨床應(yīng)用中也初顯成效，但該疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究尚不成熟，多數(shù)機(jī)制還停留在假說階段，缺乏實驗驗證，治療方案仍不完備，仍需開展更多高質(zhì)量、多中心研究，為膽汁淤積性肝纖維化的診斷及治療提供新的可能。

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（2022–08–18）

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