上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥機制及中醫(yī)藥治療進(jìn)展

杜怡曌,焦麗靜,許 玲,徐建芳

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2. 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院,上海 200433)

肺癌是全世界腫瘤患者死亡的主要原因[1]。約85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),其中表皮生長因子突變率為40%～80%[2]。目前表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療已成為EGFR突變的NSCLC患者的一線治療方法,但大多數(shù)患者會發(fā)生進(jìn)展,這極大限制EGFR TKIs的獲益[3]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)是一個上皮細(xì)胞通過某種特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的動態(tài)過程。在此過程中,上皮細(xì)胞頂端-基底極性和完整的細(xì)胞-細(xì)胞連接喪失,同時獲得前后極性和細(xì)胞骨架的顯著重塑。其標(biāo)志物表達(dá)下調(diào),如N-Cadherin、E-Cadherin,而Vimentin、纖連蛋白等間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)上調(diào),并且細(xì)胞具有更強的侵襲能力、治療抵抗力和癌癥干細(xì)胞樣特性[4]。近十年來相關(guān)研究指出EMT與耐藥之間存在聯(lián)系,如HCC827 細(xì)胞的吉非替尼耐藥亞系顯示出與EMT一致的表型和分子變化[5];對吉非替尼和奧希替尼各產(chǎn)生獲得性耐藥的NSCLC細(xì)胞HCC827和H1975沒有EGFR繼發(fā)突變,卻表現(xiàn)出EMT特征[6]等。中醫(yī)藥作為一種有效的輔助治療手段被多項研究證明可以通過多種途徑抑制或逆轉(zhuǎn)EMT,從而達(dá)到延緩EGFR-TKIs耐藥發(fā)生的目的,提高患者生存率。因此進(jìn)一步了解EMT介導(dǎo)耐藥的機制基礎(chǔ),深入探究傳統(tǒng)中醫(yī)藥與EMT現(xiàn)代藥理之間錯綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián),有助于提高NSCLC患者TKI治療的效益,可為NSCLC治療提供有前景的策略。

1 EMT在EGFR-TKIs耐藥中的作用

1.1鈣黏附蛋白E(E-cadherin) E-cadherin是一種鈣依賴性的跨膜蛋白,它分布于人和動物的各類上皮細(xì)胞,參與細(xì)胞間黏附,在維持細(xì)胞的極性和完整性等方面起重要的作用。E-cadherin的表達(dá)與EGFR-TKI分子靶向治療敏感性有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)對EGFR-TKIs高度敏感的NSCLC細(xì)胞株Calu3會表達(dá)E-cadherin,而耐藥株H157則不表達(dá)E-cadherin[7]。加權(quán)線性加和(76-gene EMT signature)表明,EMT信號與E-cadherin蛋白水平顯著正相關(guān);根據(jù)EMT信號分類為間充質(zhì)的細(xì)胞對厄洛替尼也更具耐藥性[8]。EGFR和E-cadherin的亞細(xì)胞定位非常相似,都存在于細(xì)胞間黏附的帶狀帶中[9]。早期免疫實驗表明,在細(xì)胞黏附連接的過程中,E-cadherin與EGFR共同聚集,通過物理作用,直接協(xié)同激活下游信號通路,從而導(dǎo)致Shc的磷酸化和MAPK酶活性的增加。最近的研究表明,E-cadherin作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,其黏附連接的組裝可以觸發(fā)上皮細(xì)胞中PI3K/Akt的激活。其介導(dǎo)的鈣依賴黏附連接的形成誘導(dǎo)EGFR的配體非依賴性激活和MAPK的激活狀態(tài)迅速增加,這一過程可以被EGFR-TKI完全抑制[7]。由此看出,E-cadherins可以通過與EGFR的結(jié)合來啟動由外向內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而有關(guān)研究觀察到上皮細(xì)胞系(EGFR突變型和野生型)相較于間充質(zhì)系有明顯更廣的EGFR通路激活[8]。雖然EGFR野生型患者的激活機制尚不清楚,但上皮型NSCLC中EGFR通路激活的頻率較高可能是其對厄洛替尼更敏感的原因。此外,相關(guān)研究還報道了E-cadherin可以負(fù)調(diào)控不同類型受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)的配體依賴激活,降低受體流動性和配體結(jié)合親和力[9]。因此,間充質(zhì)細(xì)胞中E-cadherin的減少可能降低了其生長對EGFR信號通路的依賴,從而降低EGFR-TKIs的敏感性。

1.2EMT相關(guān)酪氨酸激酶(RTK)軸 EMT可通過激活下游通路降低細(xì)胞對EGFR-TKIs的敏感性。AXL是Tyro3-AXL-Mer(TAM)受體RTK的成員,其高表達(dá)常與耐藥性相關(guān),它也是NSCLC[8]中EMT基因表達(dá)特征的一部分。與EMT相關(guān)的兩個轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體(YAP1和TAZ)可以調(diào)控AXL的表達(dá)。在Kras驅(qū)動的小鼠肺癌模型中,YAP1被證實參與調(diào)節(jié)EMT的轉(zhuǎn)錄程序[10];在上皮細(xì)胞中,TAZ與細(xì)胞極性決定簇Scribble相互抑制,EMT通過破壞這種聯(lián)系可以激活TAZ-TEAD[11]。這兩個旁系同源蛋白與TEAD1-4轉(zhuǎn)錄因子相互作用,共同被招募到AXL基因啟動子。此外,YAP1與ZEB1物理上相互作用,可以占據(jù)AXL基因啟動子并刺激轉(zhuǎn)錄[12]。同時,AXL基因是Fos相關(guān)抗原1(Fos-related antigen1,Fra-1)[13]的直接靶點,在乳腺癌[14]的EMT過程和耐藥性中,Fra-1是調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵因子。對乳腺癌細(xì)胞中YAP/TAZ-TEAD和AP-1轉(zhuǎn)錄組的全基因組分析揭示了這些復(fù)合體與驅(qū)動侵襲和生長的基因增強子存在物理聯(lián)系[15]。AXL通過多種機制激活細(xì)胞生存途徑,幫助NSCLC細(xì)胞逃避EGFR靶向治療:AXL的活化可調(diào)控 PI3K/AKT1/Rac1通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)信號通路,從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的遷移、侵襲以及增殖,使其對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性[16]。AXL可引起NF-κB的早期磷酸化,并激活下游 PI3K/AKT通路,從而上調(diào)抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)的表達(dá),抑制促凋亡蛋白caspase 3的表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞存活[17]。實驗數(shù)據(jù)表明,AXL的激活確實可以導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞對第一代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)AXL過表達(dá)或者上調(diào)其配體Gas6時,會發(fā)現(xiàn)AXL的激活與厄洛替尼耐藥腫瘤樣本中的EMT特征相關(guān),AXL抑制劑可以恢復(fù)厄洛替尼耐藥細(xì)胞株和移植瘤對厄洛替尼的敏感性[18]。這些數(shù)據(jù)支持EMT可能在由AXL驅(qū)動的EGFR-TKIs獲得性耐藥的形成過程中發(fā)揮作用。另有研究表明,間質(zhì)表型細(xì)胞不僅產(chǎn)生持續(xù)的AXL激活,還可以顯著提高對PI3K/AKT信號通路抑制劑的抵抗,引發(fā)非EGFR依賴性PI3K/Akt信號通路激活,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對厄洛替尼等EGFR-TKIs治療的不敏感,再次佐證間充質(zhì)細(xì)胞可能減少了對EGFR家族RTK信號和下游信號通路的依賴[8]。AXL不僅是EMT的下游效應(yīng)器,它已被證明可以驅(qū)動EMT程序并維持間充質(zhì)狀態(tài)。在乳腺上皮細(xì)胞中,AXL的異位表達(dá)誘導(dǎo)了EMT,AXL抑制劑逆轉(zhuǎn)了間充質(zhì)乳腺癌細(xì)胞的表型[19]。同樣,沉默間充質(zhì)亞型卵巢癌細(xì)胞中的AXL逆轉(zhuǎn)了它們的形態(tài)和上皮標(biāo)志物的激活表達(dá),表明AXL在保護(hù)癌細(xì)胞間充質(zhì)狀態(tài)方面具有共同作用[20]。

1.3免疫逃逸 通過激活免疫抑制檢查點逃避免疫監(jiān)測是癌癥的標(biāo)志之一[21]。T淋巴細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(PD-1)與其配體 PD-L1結(jié)合可促進(jìn)腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化以及導(dǎo)致T細(xì)胞耗盡,促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視和殺傷[22]。PD-L1 高表達(dá)可能是EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥機制之一。Hsu等[23]報道發(fā)現(xiàn),EGFR突變且對EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥的NSCLC患者的PD-L1陽性率顯著高于對照組(45.5% vs 12.3%,P<0.05),而且使用EGFR-TKI治療的PD-L1陽性患者的中位生存期和無進(jìn)展生存期顯著短于PD-L1陰性患者(11.2 vs 38.2 個月;2.1 vs 7.3個月,P<0.05)。其機制可能是PD-L1引起YAP1上調(diào)[24],或通過 TGF-β/Smad誘導(dǎo)EMT,導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞對吉非替尼產(chǎn)生耐藥[25]。相關(guān)文獻(xiàn)表明,EMT可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,從而導(dǎo)致對EGFR-TKIs的耐藥性。間質(zhì)評分高的肺腺癌中PD-L1基因表達(dá)明顯上調(diào)[26]。對PD-L1基因調(diào)控的分析證明,PD-L1在NSCLC細(xì)胞中是miR-200家族的直接靶點[27],在乳腺癌中受miR-200/ZEB1軸的調(diào)控[28]。因此,ZEB1在NSCLC細(xì)胞中的表達(dá)可能以PD-L1依賴的方式調(diào)節(jié)浸潤性CD8+T細(xì)胞的功能,同時增強NSCLC細(xì)胞對干擾素-γ(可驅(qū)動PD-L1)的反應(yīng)[27]。除了PD-1/PD-L1通路外,在表現(xiàn)為EMT表型的肺腺癌中還檢測到多種靶向免疫檢查點分子的升高[26]。這些數(shù)據(jù)表明,EMT通過與PD-L1的相互作用,可能導(dǎo)致肺癌細(xì)胞對EGFR-TKIs的耐藥。

1.4其他 除上述機制外,EMT還可以通過激活A(yù)BC(ATP binding cassette,ATP結(jié)合盒)轉(zhuǎn)運蛋白獲得耐藥性。由于ABC轉(zhuǎn)運蛋白增加藥物外排的特性,導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)藥物密度降低,故研究發(fā)現(xiàn)ABCG2(ABCG亞家族成員2)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞對吉非替尼具有耐藥性[29]。這與MiRNA的調(diào)控相關(guān),如miR200可以直接靶向ZEB1和ZEB2的3‘-UTR區(qū)域,而在EGFR-TKI耐藥的NSCLC細(xì)胞系中檢測到ABC轉(zhuǎn)運蛋白ABCB1的表達(dá)增強,并表現(xiàn)出CSC/間充質(zhì)特征和miR-200的表觀遺傳沉默[30]。此外,表觀遺傳等[31]復(fù)雜調(diào)控也是EMT導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥的原因。

2 中藥抑制EMT克服EGFR-TKIs耐藥的研究

2.1中藥單體

2.1.1紫草素 紫草素(shikonin)是從草本植物紫草中提取的一種萘醌類化合物,具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等生物活性作用[32]。路京等[33]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)誘導(dǎo)人肺癌HCC827細(xì)胞發(fā)生EMT,在加入紫草素干預(yù)后,則可逆轉(zhuǎn)HCC827細(xì)胞 E-cadherin蛋白表達(dá)下調(diào)和Vimentin蛋白表達(dá)的上調(diào),恢復(fù)HCC827細(xì)胞對吉非替尼的敏感性,提示紫草素可能通過抑制EMT逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞對吉非替尼的耐藥。這與紫草素可抑制HGF誘導(dǎo)的HCC827肺癌細(xì)胞中Akt和ERK的磷酸化[34],調(diào)控PI3K/Akt和MEK/ERK信號通路,從而抑制HGF/c-Met介導(dǎo)的EMT相關(guān)。可見,紫草素通過參與調(diào)控EMT相關(guān)RTK軸,抑制了吉非替尼耐藥。

2.1.2氧化苦參堿 氧化苦參堿(oxymatrine)是中藥苦參重要成分之一,它可以通過影響細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)抑制EMT 的發(fā)生。實驗觀察表明,當(dāng)氧化苦參堿的劑量由0.5 mM升高為 1 mM時,非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞Vimentin的結(jié)構(gòu)由遍布細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槌霈F(xiàn)在部分細(xì)胞細(xì)胞核附近的點狀結(jié)構(gòu),伴有Vimentin熒光強度下降及E-cadherin的表達(dá)水平升高[35]。沈云飛等[36]通過苦參對人肺腺癌耐吉非替尼 PC9/ZD細(xì)胞株的逆轉(zhuǎn)研究發(fā)現(xiàn),苦參聯(lián)合吉非替尼能夠明顯抑制細(xì)胞侵襲能力,并提高耐藥細(xì)胞對吉非替尼的敏感性,誘導(dǎo)PC9/ZD 細(xì)胞Vimentin、N-cadherin蛋白表達(dá)下調(diào),E-cadherin表達(dá)上調(diào),調(diào)控EMT,從而逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs的耐藥。由此推斷,苦參通過參與細(xì)胞骨架重建,提高E-cadherin水平,抑制EMT,從而逆轉(zhuǎn)靶向耐藥。但是該實驗中研究者選用材料為復(fù)方苦參液,其中涉及苦參的具體成分尚不明確,在此過程中是否受到其他成分影響有待進(jìn)一步研究。

2.1.3重樓皂苷I 重樓(rhizoma Paridis) 是百合科重樓或七葉一枝花的根莖,主要化學(xué)成分為甾體皂苷[37]。重樓皂苷I (polyphyllin I) 可以抑制NSCLC細(xì)胞株P(guān)C9和A549 的NF-κB亞基p65蛋白磷酸化及其下游靶基因如Bcl-2的表達(dá)[38-39]。NF-κB可以與IL-6基因的啟動子相結(jié)合,與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用于IL-6啟動子,促進(jìn)IL-6的表達(dá)[40]。這解釋了Lou等[41]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)重樓皂苷I通過抑制IL-6/STAT3信號通路,逆轉(zhuǎn)厄洛替尼獲得性耐藥肺腺癌細(xì)胞株HCC827的EMT過程,有效恢復(fù)其藥物敏感性這一事實。結(jié)合以上研究,合理推斷重樓皂苷I通過抑制NF-κB途徑減少IL-6的產(chǎn)生,參與調(diào)控AXL與EMT的平衡,進(jìn)而恢復(fù)耐藥細(xì)胞的藥物敏感性。

2.1.4黃芪多糖 黃芪多糖(astragalus polysaccharides,APS)是黃芪干燥根莖提取出的一種水溶性成分,也是中藥黃芪發(fā)揮作用的主要成分,具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤等生物學(xué)性[42]。Wei等[43]利用TGF-β1誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞株P(guān)C9發(fā)生EMT,產(chǎn)生GR細(xì)胞。通過對PD-L1/SREBP-1途徑進(jìn)行基因敲除,可抑制GR細(xì)胞增殖能力,同時E-cadherin表達(dá)水平增加,Vimentin表達(dá)水平降低。表明APS可以通過PD-L1/SREBP-1/EMT信號通路逆轉(zhuǎn)GR細(xì)胞的耐藥性,再次證實EMT通過與PD-L1的相互作用,可能導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞的EGFR-TKIs耐藥性。

2.1.5木犀草素 木犀草素(luteolin)是一種天然黃酮類化合物,廣泛存在于夏枯草、菊花、金銀花等中藥中。實驗證明木犀草素可逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的肺癌A549細(xì)胞EMT,其機制是抑制PI3K/Akt磷酸化,降低NF-κB的表達(dá),減少與E-cadherin上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子之一的Snail結(jié)合,增加E-cadherin的產(chǎn)生[44]。另外,王佶[45]研究發(fā)現(xiàn),對于TGF-β1誘導(dǎo)的吉非替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌PC-9/GR細(xì)胞,木犀草素聯(lián)合吉非替尼比單用吉非替尼對PC-9/GR細(xì)胞活力有更明顯的抑制作用,伴有E-cadherin表達(dá)上調(diào),提示木犀草素能夠逆轉(zhuǎn)PC-9/GR細(xì)胞的EMT,進(jìn)而恢復(fù)對吉非替尼的敏感性?？梢?木犀草素逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥與其可調(diào)控EMT-AXL軸密切相關(guān)。

2.1.6姜黃素 姜黃素(curcumin,CUR)來源于姜科姜黃屬植物姜黃,是一種多酚類活性成分,能夠阻斷上皮細(xì)胞發(fā)生EMT,對肺癌具有抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[46]。詹建偉等[47]報道HGF可誘導(dǎo)NSCLC 細(xì)胞PC9發(fā)生EMT,同時使c-MET/Akt/mTOR磷酸化水平增加,降低PC9細(xì)胞對吉非替尼的敏感性。單獨使用吉非替尼處理,并不能逆轉(zhuǎn) PC9 細(xì)胞的EMT;而姜黃素與吉非替尼雙藥聯(lián)用則實現(xiàn)了PC9細(xì)胞E-cadherin蛋白表達(dá)上調(diào),并阻斷HGF誘導(dǎo)的c-Met/AKT/m TOR磷酸化,提高PC9細(xì)胞對吉非替尼的敏感性,證實姜黃素可以通過逆轉(zhuǎn)PC9細(xì)胞EMT逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞對吉非替尼的耐藥性。該過程可能是姜黃素通過調(diào)節(jié)c-Met/PI3K/Akt/mTOR通路,從而抑制EMT實現(xiàn)的[48]。

2.1.7小檗堿 鄭芳[49]針對小檗堿(berberine)聯(lián)合吉非替尼抑制NSCLC A549和H1975細(xì)胞增殖及EMT進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)小檗堿通過調(diào)控LncRNA HOTAIR/miR-34a-5p/Snai1信號通路,誘導(dǎo)E-cadherin蛋白表達(dá)增加,協(xié)同抑制NSCLC細(xì)胞EMT的發(fā)生,影響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,從而增加NSCLC細(xì)胞對EGFR-TKI靶向治療敏感性。其機制是小檗堿可以抑制HOTAIR表達(dá),后者作為一種具有致癌作用的競爭性內(nèi)源RNA(CERNA),通過吸附miR-34a-5p直接靶向調(diào)控EMT轉(zhuǎn)錄因子Snai1的表達(dá),抑制EMT過程。

2.2中藥復(fù)方

2.2.1除痰解毒方 除痰解毒方是李榮亨教授40多年從大量臨床實踐中總結(jié)出來的治療肺癌的有效方劑,全方標(biāo)本兼顧,具有除痰解毒抗腫瘤之功效。羅楊等[50]研究發(fā)現(xiàn),除痰解毒方聯(lián)合吉非替尼對人肺腺癌耐藥細(xì)胞株H1975細(xì)胞生長的抑制作用比單用吉非替尼更明顯,同時可以不同程度地上調(diào)E-cadherin蛋白及mRNA的表達(dá),下調(diào)Snail和Vimentin蛋白及mRNA的表達(dá),提示除痰解毒方通過EMT途徑逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥,其機制可能與增加E-cadherin的表達(dá),避免非EGFR依賴性信號通路的激活,從而恢復(fù)肺癌細(xì)胞對EGFR-TKIs的藥物敏感性有關(guān)。

2.2.2肺巖寧方 肺巖寧方是徐振曄教授多年來治療肺癌的經(jīng)驗方,具有益氣養(yǎng)精、散結(jié)解毒的功效,在改善患者癥狀及機體功能方面具有顯著效果?？敌〖t等[51]針對肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼或厄洛替尼治療晚期肺腺癌患者(Ⅲb期或Ⅳ期)進(jìn)行了回顧性分析,近期臨床療效與單純靶向治療相當(dāng),但中位疾病進(jìn)展時間(TTP)明顯優(yōu)于靶向治療組(12.0個月 vs 9.5個月,P=0.042)。其機制可能與肺巖寧方通過下調(diào)EMT核心轉(zhuǎn)錄因子Fibronectin和N-cadherin相關(guān)[52]。

2.2.3扶正抗癌方 扶正抗癌方是經(jīng)過多年臨床實踐驗證的肺癌擬定方,具有扶正祛邪、清熱解毒、化痰祛瘀抑瘤的功效。楊小兵等[53]實驗證明扶正抗癌方可通過下調(diào)EGFR及其下游的Akt、ERK、STAT3通路逆轉(zhuǎn)A549和H1650細(xì)胞對吉非替尼的耐藥,達(dá)到抑制肺癌細(xì)胞增殖的目的。這個過程涉及扶正抗癌方可通過抑制STAT3-MMP9通路,劑量依賴性地下調(diào)N-cadherin和Vimentin蛋白的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)EMT[54]?？梢?扶正抗癌方對肺癌細(xì)胞EMT的抑制是扶正抗癌方逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥的潛在機制之一。

3 小 結(jié)

EMT是導(dǎo)致EGFR-TKIs獲得性耐藥的重要機制之一,已有眾多針對其開發(fā)的新藥,如IGF-1R通路調(diào)節(jié)劑AXL1717,YAP/TAZ-TEAD-AXL-GAS6 通路抑制劑、ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑Ko143、STAT3特異性抑制劑OPB51602等。但以上新藥大多處于Ⅰ期臨床試驗,存在半衰期較長、耐受性較差、不良反應(yīng)較多等問題。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵在于正氣虧虛, 邪氣入侵, 痰毒凝聚, 因虛致實,治療上當(dāng)遵循扶正祛邪、益氣養(yǎng)精、化痰散結(jié)等治則,多選用具備清熱活血、解毒散結(jié)、化痰祛濕、理氣健脾等多重功效的中藥,復(fù)方配伍也注重益氣養(yǎng)陰,祛邪兼顧人體正氣;清熱不離解毒,祛痰不舍化瘀。中藥配合EGFR-TKIs,可增強其療效,改善患者臨床癥狀和體征,延長生存時間,減輕毒副作用,防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,穩(wěn)定腫瘤的進(jìn)展,讓腫瘤和機體和平共處,實現(xiàn)“帶瘤生存”。因其優(yōu)勢,中醫(yī)藥越來越得到世界范圍內(nèi)的認(rèn)可,只是目前仍存在一些未解決的問題:①某種中藥通過EMT途徑延緩靶向藥物耐藥的同時,是否還通過其他途徑聯(lián)合達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果?②現(xiàn)有許多研究發(fā)現(xiàn)某些中藥可以抑制或逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞EMT過程,但并未進(jìn)一步求證其是否可以逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥。③目前EMT通過何種分子機制參與NSCLC發(fā)生EGFR-TKIs獲得性耐藥仍不明確。④尚且缺少中藥逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥的大型臨床試驗或RCT試驗,需要積累更多的臨床經(jīng)驗,兼顧臨床療效、不良反應(yīng)等。以上種種都可以作為日后研究及試驗的切入點,成為探討通過EMT逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs耐藥性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。