從 “亢害承制”論橋本甲狀腺炎的因機治要

賈思鋒,譚 艷,謝 敏,趙 勇,左新河,

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061;2. 湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心,湖北 武漢 430074)

橋本甲狀腺炎是一種以甲狀腺組織內(nèi)淋巴細胞浸潤及血清中高滴度甲狀腺自身免疫抗體為特征的自身免疫性疾病,由Hakru Hashimoto教授首先報道而得名[1]。據(jù)涵蓋我國31個流行城市的甲狀腺疾病流行病學(xué)研究報道,抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 陽性人群占9.7%,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性人群占10.19%[2],且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[3],嚴(yán)重影響到了患者的身心健康。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指南針對橋本甲狀腺炎尚無有效的治療方法,通常建議患者每半年或1年隨訪觀察,若已出現(xiàn)甲狀腺功能減退時才予以甲狀腺素口服,并不能在疾病初期或進展期采取有效的防治措施[4]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“亢則害,承乃制,制乃生化,外列盛衰,害則敗亂,生化大病?！薄翱簞t害,承乃制”即為亢害承制論,亢有亢盛、亢進之義,承有制止、承襲之義。筆者認為中醫(yī)學(xué)亢害承制論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)橋本甲狀腺炎的免疫系統(tǒng)失衡聯(lián)系密切,本文基于中醫(yī)學(xué)思維結(jié)合現(xiàn)代研究進展,探討橋本甲狀腺炎的病因病機及臨床表現(xiàn),以期為中醫(yī)藥臨床辨治提供新思路。

1 亢害承制論源流

亢害承制論始現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六微旨大論》,從五行生克制化的角度,揭示了六氣相互承制的規(guī)律,即:“相火之下,水氣承之;水位之下,土氣承之……”六氣之間的亢害承制,是自然界萬物生長盛衰的內(nèi)在機制,也是人體正常生理活動的必然需要。倘若有一氣偏亢,必隨之有一氣制約,以防止亢而為害,遞相制約從而維持事物的動態(tài)平衡,推動事物的前進和發(fā)展,誠如《素問玄機原病式·火類》所載:“夫五行之理,陰中有陽,陽中有陰……遞相濟養(yǎng),是為和平。”唐代醫(yī)家王冰最先運用亢害承制論詮釋自然現(xiàn)象,言其“熱盛水承,條蔓柔弱,湊潤衍溢,水象可見……君火之位,大熱不行,蓋為陰精制承其下也。”將深奧的醫(yī)理寓于四時正?，F(xiàn)象之中,強調(diào)“承制”之理無處不在,大自然的生態(tài)平衡因“承制”而得以維持,對后世醫(yī)家頗有啟迪。金元醫(yī)家劉完素在此基礎(chǔ)上進一步闡發(fā)了亢害承制論與人體病機之間的關(guān)系,提出:“亢則害,承乃制,故病濕過極則為痙,反兼風(fēng)化制之也……”強調(diào)醫(yī)者需重視對表象的辨識,治病必求于本,不能被假象所迷惑而誤治其兼化。除此之外,虞摶的“子來救母說”和李中梓的“虛則補其母”等觀點均是亢害承制論的具體延伸,隨著歷代醫(yī)家對亢害承制論內(nèi)涵的論述、引申以及深化,使之從古代運氣理論逐漸演變?yōu)橹嗅t(yī)理論體系中的基石,為進一步認識人體生理病理變化及指導(dǎo)臨證遣方施治奠定了基礎(chǔ)。

2 橋本甲狀腺炎的免疫異常機制

橋本甲狀腺炎作為發(fā)生于甲狀腺內(nèi)的器官特異性自身免疫性疾病[5],以自我免疫不耐受包括輔助性T細胞的激活和擴張、調(diào)節(jié)性T細胞的功能障礙、自身反應(yīng)性B細胞的分化以及甲狀腺自身抗體[TPOAb和(或)TgAb]產(chǎn)生為特征,導(dǎo)致組織炎癥和損傷。從免疫異常機制角度分析橋本甲狀腺炎炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展,并試圖中斷其相關(guān)反應(yīng)的關(guān)鍵靶點,對于延緩或減輕橋本甲狀腺炎的發(fā)生有著重要的意義。

輔助性T細胞在橋本甲狀腺炎中主要發(fā)揮了兩個作用。其一是輔助型T細胞1(Th1)介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng),Th1細胞活化細胞毒性T淋巴細胞和巨噬細胞,巨噬細胞可直接作用于甲狀腺引起濾泡上皮細胞的損害。其二是輔助型T細胞2(Th2)分泌的細胞因子對于B細胞的調(diào)節(jié),刺激B細胞分化為漿細胞產(chǎn)生甲狀腺自身抗體,引起甲狀腺炎[6]。研究發(fā)現(xiàn),橋本甲狀腺炎甲狀腺組織內(nèi)浸潤的淋巴細胞主要與Th1相關(guān),甲狀腺組織內(nèi)見損傷的濾泡上皮細胞和凋亡的甲狀腺細胞,最終誘發(fā)橋本甲狀腺炎[7]。 T細胞分泌的白細胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6和γ干擾素(IFN-γ)等多種細胞因子還會上調(diào)甲狀腺細胞產(chǎn)生趨化因子,促進甲狀腺細胞黏附分子的表達,與T細胞表面的LFA-1配體結(jié)合,使T細胞的毒性作用增加。

Th17細胞起源自Th,有著強力的致內(nèi)分泌自身免疫疾病作用。橋本甲狀腺炎患者外周血內(nèi)IL-17(Th17 細胞的主要效應(yīng)因子)和IL-23(與Th17 細胞的產(chǎn)生相關(guān))水平升高[8],Th17細胞增加了局部的炎癥,使得甲狀腺細胞萎縮和纖維化。除此之外,Th17細胞還有抑制Treg細胞活性的作用[9]。

調(diào)節(jié)性T細胞占Th細胞的5%～10%,其表面表達的FOXP3編碼了調(diào)節(jié)蛋白Scurfin,后者在抑制免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)方面有著重要的作用。研究表明,橋本甲狀腺炎患者甲狀腺內(nèi)Treg細胞減少[10],且數(shù)量比例和TPOAb抗體滴度呈負相關(guān)。

3 “亢害承制”論與橋本甲狀腺炎免疫異常機制

3.1病因病機 《素問·至真要大論》云:“天地之大紀(jì),人神之通應(yīng)也?！比伺c自然界是一個整體,機體內(nèi)在環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡也離不開亢害承制規(guī)律的調(diào)控,承制不及,必導(dǎo)致所勝之行亢而為害,百病乃生。橋本甲狀腺炎在中醫(yī)學(xué)上歸屬于“癭病”范疇,其發(fā)病即“承者失制,亢者為害”的過程。患者先天腎精不足,正氣虧虛,“最虛之處,便是容邪之處”,邪氣痹阻于內(nèi),最易招致情志、飲食、六淫等外邪侵襲,內(nèi)外合邪而致病。總而言之,一為體質(zhì),二為誘因。因體質(zhì)虛弱,故“承者失制”,加之誘因相合,從而“亢者為害”。

3.1.1體質(zhì)虛弱,承者失制 橋本甲狀腺炎的發(fā)生與體質(zhì)密不可分?！端貑枴そ饏T真言論》曰:“夫精者,生之本也?！蹦I主藏精,司生長發(fā)育與臟腑氣化,但橋本甲狀腺炎患者多先天腎精不足,正氣虧虛[11],體質(zhì)因素決定了橋本甲狀腺炎患者失“制”,較常人更易患甲狀腺疾病。誠如《柳州醫(yī)話》言“稟乎母氣者尤多”,橋本甲狀腺炎的發(fā)病多呈現(xiàn)家族聚集性,基因的易感性、多態(tài)性等均對橋本甲狀腺炎的發(fā)病有著重要作用。最近的一項薈萃分析顯示細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4基因 A49G 多態(tài)性可以增加橋本甲狀腺炎的風(fēng)險,OR=1.48和1.27[12]。我國學(xué)者的研究顯示IL17F的vs763780的多態(tài)性可能影響橋本甲狀腺炎的易感性[13]。控制免疫的易感基因的異常導(dǎo)致了必然發(fā)生的“亢”,即基因產(chǎn)物遞呈抗原,與甲狀腺組織中的T細胞受體結(jié)合,活化T細胞,從而產(chǎn)生大量細胞因子,并刺激B細胞產(chǎn)生甲狀腺自身抗體,引發(fā)橋本甲狀腺炎病變?yōu)椤昂Α?。正常生理狀態(tài)下,免疫系統(tǒng)可以清除外來抗原,同時保持對自身抗原的耐受,即針對自身抗原的淋巴細胞受到破壞或抑制,此乃亢而有制,可除氣化逆亂之患。易感基因的異常即承者失制,對抗原遞呈過程、調(diào)節(jié)性T細胞、輔助T細胞等的抑制作用減弱,邪氣恣橫,正氣耗散。若已知家族內(nèi)聚集性發(fā)病,存在易感基因時,應(yīng)未病而先防,積極進行健康檢查,并運用“益氣溫陽”等法糾正“體質(zhì)”之偏,增強人體正氣;已病而防變,在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)下及早進行干預(yù),維持甲狀腺功能穩(wěn)定,以減緩其“害”。

3.1.2誘因相合,亢者為害

3.1.2.1五志過極 《諸病源候論·癭候》云:“癭者由憂恚氣結(jié)所生?！爆F(xiàn)今社會生活競爭激烈,加重了人們的精神心理壓力,喜怒不節(jié),憂思過度,誘發(fā)本病。若情志不遂,肝氣失于調(diào)達,氣郁進而影響津血運行;勞思傷脾,而肝氣郁結(jié)又克伐脾土,脾臟愈虛,水濕運化不及,痰濁乃生,痰凝、瘀血壅結(jié)頸前則見癭腫。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),橋本甲狀腺炎小鼠額葉內(nèi)星形膠質(zhì)細胞核變大,胞漿內(nèi)細胞器含有功能活躍的高爾基體、大量的線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng),影響與炎癥密切相關(guān)的5-HT信號通路,表明神經(jīng)炎癥可能與橋本甲狀腺炎情緒異常的神經(jīng)調(diào)控相關(guān)[14]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為有致其病變的物質(zhì)但尚處于量變的過程中稱之為“盛”,當(dāng)量變產(chǎn)生質(zhì)變形成真正的病灶即為“害”,此時由“盛”轉(zhuǎn)“亢”。綜上,在此環(huán)節(jié)中,津血和痰濁為“盛”,額葉內(nèi)星形膠質(zhì)細胞核變大,細胞器內(nèi)活躍的高爾基體,大量的線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為“亢”,因“亢”而出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)、痰瘀滯絡(luò)屬“害”。此時應(yīng)進行抗抑郁、抗焦慮、抗炎或疏肝健脾、活血化痰之法以“制”之,減緩其“害”。

3.1.2.2飲食不節(jié) 隋代巢元方曾言:“諸山黑土中出泉流者,不可久居,常食令人作癭病。”可見癭病的發(fā)生與水土飲食相關(guān)?，F(xiàn)代社會生活條件優(yōu)越,人們偏嗜肥甘厚味,飲食物的消化又依賴于脾土,膏脂過多,脾土運化不及存積于體內(nèi)而成痰濕,痰濕進一步阻滯氣血,瘀滯而成病;更甚者傷及脾臟,水谷精微吸收轉(zhuǎn)輸不及,后天氣血生化乏源,臟腑肢骸不得養(yǎng),進而導(dǎo)致本病發(fā)生。除此之外,碘元素對甲狀腺的影響已廣為周知,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)碘超足量地區(qū)的碘營養(yǎng)缺乏人群呈現(xiàn)出較高的自身免疫性甲狀腺疾病患病率[15],另有學(xué)者證實高濃度碘化物刺激甲狀腺濾泡細胞的體外模型培養(yǎng)中產(chǎn)生了趨化因子配體(CXCL)2、CXCL8和CXCL14,趨化因子和細胞間黏附分子-1會吸引免疫活性細胞進入甲狀腺,致使甲狀腺損傷[16],可見缺碘或高碘均可能促使橋本甲狀腺炎的發(fā)病。

綜上,痰濕的產(chǎn)生為“盛”,日積月累,痰濕生成愈多,脾臟虛弱,承制不及,終致痰瘀交阻而“亢”,引發(fā)甲狀腺腫大或甲狀腺結(jié)節(jié)。《類經(jīng)圖翼》言:“蓋造化之機,不可無生,亦不可無制,無生則發(fā)育無由,無制則亢而為害?！钡鈹z入量不足即“無亢”,沒有亢就沒有事物的生成和發(fā)展,而碘攝入量過多即“無制”,沒有制就不能維持事物間的正常協(xié)調(diào)關(guān)系,因而缺碘或高碘均可能促使甲狀腺發(fā)生病變。這提示我們在“制”其“亢”時,應(yīng)囑患者適碘飲食,少食肥甘之物,扶助機體“制”的功能。同時在已出現(xiàn)痰瘀與炎癥等病理產(chǎn)物時,以活血化瘀、行氣通絡(luò)的中藥或抗炎、免疫調(diào)節(jié)等西藥阻斷病傳途徑,防微杜漸,以求減緩乃至逆轉(zhuǎn)橋本甲狀腺炎病程。

3.1.2.3六淫侵襲 《外科真詮》云:“癭瘤多外因六邪,營衛(wèi)氣血凝郁……”橋本甲狀腺炎的發(fā)病與六淫侵襲也有一定的關(guān)系,而又與“風(fēng)邪”聯(lián)系最為緊密。橋本甲狀腺炎患者先天腎精不足,正氣虧虛,風(fēng)邪乘虛而入,上先受之,風(fēng)熱之邪積熱上壅,風(fēng)濕之邪久聚成痰,聚于頸前導(dǎo)致痰凝血瘀而成癭[17]。研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)邪致病與炎癥細胞因子之間具有極為密切的關(guān)系,其中相關(guān)性最高的為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、和白細胞介素1β[18]。TNF-α可以刺激甲狀腺細胞分泌CXCL-10,放大反饋環(huán),進而保持自身免疫炎癥的狀態(tài)。CXCL-10的高水平存在于橋本甲狀腺炎伴嚴(yán)重單核細胞浸潤及甲減的患者[19],是Th1自身免疫反應(yīng)的一個標(biāo)志[20]。IL-6通過誘導(dǎo)B細胞分化和產(chǎn)生抗體、 T細胞活化增殖引發(fā)機體免疫炎癥反應(yīng)[18]。IL-1β也能通過誘導(dǎo)多種促炎細胞因子和黏附分子、趨化因子的表達引發(fā)橋本甲狀腺炎。在此環(huán)節(jié)中,風(fēng)邪所致的炎癥細胞因子水平升高,引發(fā)機體出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視角下的“亢”,風(fēng)邪挾熱、挾濕上犯頸前形成的痰凝血瘀為中醫(yī)視角下的“亢”,此二亢為不同視角的同一產(chǎn)物。此時應(yīng)用抗炎、抗免疫等作用的西藥,或在中醫(yī)學(xué)疏風(fēng)清熱的基礎(chǔ)上加用活血化痰之藥物以制之。

3.2臨床表現(xiàn) 橋本甲狀腺炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,據(jù)病程的轉(zhuǎn)歸主要分為3個階段:甲狀腺功能正常期、甲狀腺功能亢進期(橋本甲亢期)、甲狀腺功能減退期(橋本甲減期)[21]。縱觀橋本甲狀腺炎病程,甲狀腺功能正常期尚處于“盛”的階段。先天稟賦不足,加之肝氣郁結(jié),氣滯、痰凝、血瘀三者逐漸交阻于頸前,始動因素形成,此時患者多無明顯癥狀,僅在體檢時超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺質(zhì)地不均,彌漫性腫大或?qū)嶒炇覚z查提示TGAb、TPOAb抗體滴度增高。隨著病情發(fā)展,肝木升發(fā)太過,疏泄失司,可致肝陽過亢,甚或引起心火亢盛,表現(xiàn)為機體代謝亢進,產(chǎn)生心悸、手抖、易怒、煩熱、多食易饑等癥,即橋本甲亢期。此時處于“亢”的階段,雖已有甲亢的臨床癥狀,但病程較短,多為一過性。若肝木疏泄不及,可致脾陽虛弱,甚或引起脾腎兩虛,表現(xiàn)為機體代謝減低,產(chǎn)生乏力、易疲勞、精神不振、四肢腫脹等癥,即橋本甲減期。此期臨床最為常見,也是橋本甲狀腺炎的最終轉(zhuǎn)歸,我們認為橋本甲減期是“害”的病理表現(xiàn)。故病變的發(fā)生基于稟賦不足而易感,“承”不及;病變發(fā)展多緣由肝陽過亢,引動心火,“亢”無制;病變終局多累及脾腎,“害”乃現(xiàn)。而在整個疾病過程中,痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物作為“盛”的理論承載實質(zhì)貫穿全局。

3.3論治 中醫(yī)學(xué)認為本病病機以正氣不足,痰濁瘀血膠結(jié)于頸前為主。正氣不足導(dǎo)致“制”不及,“盛”即痰濕瘀血等病理產(chǎn)物的增多,“盛”日積月累壅于頸前發(fā)病而為“害”。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度下思考,我們以炎癥因子的升高為“盛”,機體的自我免疫不耐受為“亢”,組織炎癥和損傷的出現(xiàn)為“害”。在中醫(yī)學(xué)理論的基礎(chǔ)上以扶“制”抑“害”為關(guān)鍵突破口,運用中醫(yī)藥控制炎癥因子、調(diào)節(jié)免疫機制無疑可以起到不錯的治療效果。本課題組開展中醫(yī)藥防治橋本甲狀腺炎的系列研究多年,在全國名中醫(yī)陳如泉教授經(jīng)驗方的基礎(chǔ)上形成了以芪箭消癭方加減為主的臨床診療方案,并進行了一系列實驗研究與臨床研究。芪箭消癭方主方含黃芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龍20 g,方中重用黃芪以益氣扶正,白芍柔肝斂陰或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行氣活血,穿山龍化瘀之余又兼化痰,全方共奏益氣扶正、活血化痰之效[22]。芪箭消癭方可使機體正氣充足,維持“制”的存在,同時祛除痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物,減輕“害”的程度。

拆方來看,單味中藥或其有效部位的實驗研究也證實了運用亢害承制理論治療橋本甲狀腺炎的可行性。黃芪作為經(jīng)典的補氣健脾之藥,具有對免疫調(diào)節(jié)的雙向作用[23],網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪以IL-6、TP53、JUN等為核心靶點,通過調(diào)節(jié)AGE-RAGE信號通路、HIF-1信號通路、Toll樣受體信號通路等發(fā)揮治療作用[24]。穿山龍、鬼箭羽是常用的活血化瘀之藥,對免疫介導(dǎo)的疾病有著較好的療效,研究發(fā)現(xiàn)穿山龍可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2[25]、Th17/Treg[26]失衡狀態(tài),改善橋本甲狀腺炎的免疫炎性反應(yīng),鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎癥細胞因子,有抗炎和抗氧化作用[27]。白芍有柔肝止痛、養(yǎng)血斂陰之效,其主要成分白芍總苷對自身免疫性甲狀腺炎大鼠的甲狀腺組織炎性反應(yīng)有減輕作用,還能夠干預(yù)甲狀腺細胞凋亡、介導(dǎo)Th1/Th2免疫偏移途徑[28],改善免疫失調(diào)狀態(tài)[29]。

本課題應(yīng)用芪箭消癭方以抑“害”的實驗研究也取得了一定的進展。將芪箭消癭方作用于Alt大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠的TSH、TGAb、TPOAb表達水平降低,甲狀腺免疫失衡狀態(tài)較前好轉(zhuǎn),其機制可能與調(diào)節(jié)Treg細胞、抑制B淋巴細胞活化和上調(diào)IL-10的表達相關(guān)[30]。除此之外,芪箭消癭方還調(diào)控了TLR4/My D88/NF-κB信號通路,改善甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的炎癥損傷,發(fā)揮對甲狀腺的保護作用[31]。同時,芪箭消癭方對自身免疫性甲狀腺炎小鼠的細胞因子釋放有調(diào)控作用[32],可以降低甲狀腺表皮生長因子受體的高表達[33],促進細胞凋亡[34],減輕組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病理改變[35],改善小鼠的自身免疫紊亂,以發(fā)揮其治療作用。

4 總結(jié)與展望

綜上,中醫(yī)亢害承制論與橋本甲狀腺炎的免疫異常機制存在一定的關(guān)聯(lián),基于亢害承制論較好地闡明了橋本甲狀腺炎的中醫(yī)學(xué)病因病機與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫異常之間的聯(lián)系?；诖死碚?本病在治療方面以扶“制”抑“害”為關(guān)鍵突破口,聯(lián)系中醫(yī)學(xué) “未病先防”的思想,在先天稟賦不足或家族內(nèi)存在易感基因的情況下定期進行相關(guān)體檢,并可運用“益氣溫陽”等法糾正“體質(zhì)”之偏,維護機體正氣充足,同時從調(diào)節(jié)情志、規(guī)律合理飲食、抵御外邪等方面祛除誘因,減少痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生,防“盛”轉(zhuǎn)為“亢”。在“已病防變”理論的指導(dǎo)下,若西醫(yī)學(xué)檢查血清已出現(xiàn)高滴度甲狀腺自身免疫抗體,此時可運用中醫(yī)辨證論治,及早進行干預(yù),維持甲狀腺功能穩(wěn)定,防止進一步發(fā)展為甲亢或甲減,“制”“盛”以解其“亢”“害”,或減輕“亢”“害”之度。在用藥方面,芪箭消癭方具有益氣扶正、活血化痰的作用,可維持“制”的存在,減輕“害”的程度,本課題組的前期研究也表明芪箭消癭方在身免疫性甲狀腺炎小鼠中可以發(fā)揮抗炎、抗免疫調(diào)節(jié)的治療作用,進一步證實了中醫(yī)學(xué)亢害承制論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)橋本甲狀腺炎的免疫系統(tǒng)失衡之間的聯(lián)系,為臨床治療橋本甲狀腺炎提供了理論基礎(chǔ)以及用藥參考。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。