基于腸道菌群探討慢性阻塞性肺疾病肺腸同治的科學(xué)內(nèi)涵

沈俊希,朱 星,陳云志,李 文,徐昌君,童平珍

(1. 貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550025;2. 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性呼吸癥狀和氣流受限為主要特征的慢性呼吸道疾病,常伴有慢性咳嗽、咳痰和活動(dòng)后喘促等癥狀,可呈現(xiàn)進(jìn)行性加重的臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約有4億人患病,在中國40歲及以上人群患病率達(dá)13.7%,成為亟待解決的公共衛(wèi)生問題[2-3]。COPD發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,并且尚缺乏滿意的治療方案,因此探究COPD發(fā)病機(jī)制以及尋求其他有效的替代治療方案具有重要意義。 COPD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”范疇,《靈樞·本輸》云:“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑?！盋OPD患者肺氣不利將影響大腸傳導(dǎo)功能,臨床中腸道功能障礙是COPD人群中普遍存在的肺外表現(xiàn)[4]。腸道功能障礙所致便秘患者在宏基因組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),其腸道微生物組在門、屬和種水平上均與健康個(gè)體的腸道微生物組存在顯著差異[5]。當(dāng)機(jī)體微生物群失調(diào)以及彈性狀態(tài)喪失,會(huì)增加COPD易感性[6]。COPD患者恢復(fù)腸道菌群平衡狀態(tài)能明顯降低機(jī)體的炎性反應(yīng)程度并改善呼吸功能[7]。中醫(yī)臨床采用肺腸同治法治療COPD,該治法標(biāo)本兼顧,可有效緩解患者咳嗽、喘憋等呼吸道癥狀,并同時(shí)改善患者肺外癥狀,如腹脹、便秘、納呆等,提升患者生活質(zhì)量,改善預(yù)后[8];在阻斷COPD疾病進(jìn)程的同時(shí)可調(diào)節(jié)相關(guān)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度,糾正腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的紊亂,減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷,恢復(fù)免疫失衡狀態(tài)[9]?；诖?筆者從腸道菌群理論的角度揭示中醫(yī)肺腸同治法干預(yù)COPD的科學(xué)內(nèi)涵,為COPD等慢性肺系疾病的臨床辨治和科學(xué)研究提供新的思路與方法。

1 腸道菌群概述

腸道微生物群是由數(shù)以萬億計(jì)的,包括細(xì)菌、真菌、病毒和古細(xì)菌等在內(nèi)的微生物定植于腸道所組成[10];人類腸道菌群主要以6個(gè)主要細(xì)菌門類構(gòu)成,即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門[11],屬水平以糞桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和布勞氏菌屬為主[12]。自新生兒離開保護(hù)性羊膜囊開始,外界微生物開始定植于機(jī)體,導(dǎo)致共生微生物群的建立和新生兒免疫系統(tǒng)的成熟;在每個(gè)發(fā)育階段,微生物群相互作用的差異可能會(huì)對(duì)疾病易感性產(chǎn)生長期影響[13]。研究證實(shí),腸道菌群大量參與到機(jī)體細(xì)胞活動(dòng)及代謝過程,幫助宿主營養(yǎng)物質(zhì)的合成代謝[14],維持宿主維生素和礦物質(zhì)的平衡[15],同時(shí)益生菌幫助提升微量元素的生物可及性和生物利用度[16]。腸道菌群提供信號(hào)以激活免疫細(xì)胞,參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[17];腸道微生物衍生代謝物通過激活不同代謝途徑底物的方式,影響腸道免疫細(xì)胞的分化和活性,從而影響腸道穩(wěn)態(tài)和整體健康[18]。

2 腸道菌群和COPD之間相互影響

2.1肺-腸軸是雙向調(diào)節(jié)的基礎(chǔ) 呼吸道和腸道的密切關(guān)系源于兩者黏膜上皮皆從原始前腸胚胎衍生而來,決定了結(jié)構(gòu)上的相似性,并共享一個(gè)共同的黏膜免疫系統(tǒng)[19]。腸道和肺部之間的串?dāng)_能夠依賴于淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng);淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)菌衍生物、代謝物等通過循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生雙向易位影響[20];當(dāng)腸道菌群或其代謝物刺激腸道黏膜免疫將會(huì)影響到遠(yuǎn)端肺臟的黏膜免疫反應(yīng),反之亦然,兩者之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò)即為肺-腸軸[21]。

2.2COPD對(duì)腸道菌群的影響 腸道菌群與宿主之間的串?dāng)_能夠調(diào)節(jié)局部或全身免疫和炎癥,并且腸道菌群組成結(jié)構(gòu)以及豐度差異與COPD嚴(yán)重程度有關(guān)。輕癥COPD患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量明顯高于重癥患者;而屎腸球菌、糞腸球菌含量情況則是重癥高于輕癥,并與白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)毒素呈正相關(guān),與肺功能呈負(fù)相關(guān)[22]。從臨床分期來看,1期COPD患者的類桿菌較豐富,戴阿利斯特桿菌屬減少;2～4期中拉克索菌屬相對(duì)減少;3～4期更豐富的為梭桿菌屬和氣球菌屬[23]。COPD受內(nèi)外環(huán)境多因素致病,吸食香煙和空氣污染是COPD的主要外界因素。吸煙者糞便中擬桿菌門豐度較高,厚壁菌門和變形菌門豐度較低,影響宿主免疫功能[24]。PM暴露后大鼠腸道菌群豐度和多樣性減少,血清中脂多糖(LPS)水平顯著升高,又增加了COPD相關(guān)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.3腸道菌群對(duì)COPD的影響

2.3.1腸道菌群失調(diào)促進(jìn)COPD進(jìn)展 ①免疫功能下降。免疫球蛋白A(IgA)是人體肺臟的主要免疫球蛋白,80%的黏膜漿細(xì)胞是IgA,IgA水平與COPD嚴(yán)重程度成反比[26]。腸道菌群與IgA屬于共生關(guān)系,且能調(diào)節(jié)分泌型IgA(sIgA)分布[27]。sIgA與病原體結(jié)合后,通過免疫排斥來防止與腸道組織的黏附,完成對(duì)病原微生物的防御[28]。COPD小鼠模型受益生菌干預(yù)后IgA水平增加,肺內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)得到緩解[29]。②腸道致病菌易位。機(jī)體遭受嚴(yán)重感染后,促炎因子能改變腸道微生物群并降低腸道屏障完整性,更易于細(xì)菌和炎癥產(chǎn)物經(jīng)腸道淋巴管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官[30]。肺微生物組中擬桿菌屬的相對(duì)豐度一定程度上反映了腸-肺易位的程度,并與血清中TNF-α水平顯著相關(guān)[31]。擬桿菌屬影響COPD患者血清中嗜酸性粒細(xì)胞百分比和肺功能程度[32],表明肺-腸軸微生物群通過嗜酸性粒細(xì)胞影響COPD炎癥程度。③激發(fā)呼吸道炎癥反應(yīng)。肺部感染后血清中IL-6和IL-10水平上升,造成微生態(tài)失調(diào)、腸道通透性增加,形成“腸漏”,使得細(xì)菌產(chǎn)物和毒素入血,激活促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)[33]。IL-6與轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)結(jié)合誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(TH)17的分化,致使COPD維持慢性炎癥狀況,導(dǎo)致預(yù)后不良并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[34]。④增加氣道敏感性。腸道中雙歧桿菌、阿克曼菌和糞桿菌的相對(duì)豐度降低,將影響CD4+T細(xì)胞數(shù)量和功能,改變腸道微環(huán)境,增加氣道過敏性疾病易感性風(fēng)險(xiǎn)[35]。

2.3.2恢復(fù)腸道菌群平衡利于COPD恢復(fù) ①提升機(jī)體抗感染能力。COPD惡化程度與合并細(xì)菌感染密切相關(guān)[36];健康狀況下,樹突狀細(xì)胞在腸道黏膜下層攝取益生菌,并將其遷移至淋巴結(jié),誘導(dǎo)Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和B細(xì)胞的激活和增殖,增強(qiáng)對(duì)病毒、細(xì)菌和真菌感染的抵抗力[37]。②維持腸道和肺黏膜的完整性。益生菌通過優(yōu)化微生物群和微生物代謝物來對(duì)抗外界因素引起的全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),從而刺激抗炎途徑并加強(qiáng)黏膜和上皮屏障[38]。如通過糞菌移植(FMT),或攝入鼠李糖乳桿菌等益生菌的手段調(diào)整菌群結(jié)構(gòu),可修復(fù)黏膜屏障和組織損傷;其機(jī)制可能與菌群重塑后下調(diào)TGF-β1/Smads/ERK信號(hào)通路的激活,降低TGF-β1和Smad3的表達(dá),并增加Smad7的表達(dá)相關(guān);增強(qiáng)杯狀細(xì)胞表達(dá)和黏蛋白屏障形成有關(guān)[39-40]。③生成代謝物調(diào)節(jié)宿主免疫。部分微生物代謝副產(chǎn)物發(fā)揮維持免疫和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要作用,如短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸(BAs)、鞘脂(SLs)和鞘磷脂(SM)等,通過抑制局部和全身炎癥來減輕COPD的發(fā)展[41]。

3 腸道菌群為COPD肺腸同治提供新思路

3.1腸道菌群與中醫(yī)肺腸生理協(xié)同相關(guān) “肺與大腸相表里”理論是肺腸同治法的重要理論依據(jù),源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中多次提及肺腸相互絡(luò)屬,互為表里的密切關(guān)系。如《靈樞·經(jīng)脈》云:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸,還循胃口,上膈屬肺……下入缺盆,絡(luò)肺,下膈,屬大腸?！薄鹅`樞·九針論》云:“手陽明太陰為表里?！狈谓?jīng)與大腸經(jīng)別出支脈形成經(jīng)別,通過出入離合使肺腸兩經(jīng)緊密聯(lián)系[42]。在功能上相互為用:其一肺主治節(jié),大腸傳導(dǎo)之氣機(jī)得以調(diào)節(jié)。唐容川《中西匯通醫(yī)精經(jīng)義》云:“大腸所以能傳導(dǎo)者, 以其為肺之腑。肺氣下達(dá),故能傳導(dǎo)?！逼涠螝饷C降,大腸吸收之津液得以布散,黃元御《素靈微蘊(yùn)》云:“肺與大腸表里同氣,肺氣化精,滋灌大腸?！蹦c道菌群的細(xì)菌豐富度和多樣性與肺功能下降有關(guān),COPD患者肺功能一秒用力呼氣量(FEV1)沒有下降時(shí),腸道中擬桿菌門數(shù)量最豐富;而當(dāng)FEV1下降超過40 mL/年時(shí),腸道中厚壁菌門最豐富,寡養(yǎng)單胞菌屬數(shù)量顯著增加[43]。另外,肺部疾病早期有害細(xì)菌的清除,依賴于腸道菌群信號(hào)刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS)的增加[44]。由此可見,肺與大腸經(jīng)脈互絡(luò),臟腑相合密切聯(lián)系,這與肺部功能影響腸道菌群結(jié)構(gòu),而腸道菌群又參與調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官免疫功能相似。兩者共同維持生理機(jī)能,是結(jié)構(gòu)和功能上不可分割的整體。

3.2腸道菌群與中醫(yī)肺腸病理相互影響 當(dāng)肺臟有疾時(shí)常累及腸腑。如《素問·咳論》云:“肺咳不已,則大腸受之。大腸咳狀,咳而遺矢?！薄蹲C因脈治·卷三》云:“肺氣不清,下遺大腸,則腹乃脹。”肺氣宣降失?？梢l(fā)大腸的傳導(dǎo)失司,產(chǎn)生便秘或腹瀉腹脹等表現(xiàn)。COPD患者常伴有便秘癥狀,并且嚴(yán)重程度與病程時(shí)間呈正相關(guān)[45]。便秘會(huì)影響腸道菌群結(jié)構(gòu),進(jìn)而可能通過BAs、SCFAs、5-羥色胺(5-HT)和甲烷等微生物代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多種機(jī)制參與發(fā)病[46]。大腸病亦會(huì)影響肺臟。如《靈樞·四時(shí)氣》云:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·卷五》云:“大腸為肺之腑而主大便,邪痹于大腸,故上則為氣喘爭(zhēng)。故大腸之病,亦能上逆而反遺于肺?！贝竽c傳導(dǎo)失常,引發(fā)氣機(jī)不暢、腑氣不通,出現(xiàn)或?yàn)a或秘,亦可反向影響肺氣宣降,發(fā)生咳喘胸滿等癥[47]。現(xiàn)代研究證實(shí)[48-49],炎癥性腸病(IBD)普遍存在腸道菌群失調(diào),腸道和遠(yuǎn)端呼吸道上皮屏障受到影響,驅(qū)動(dòng)破壞性免疫反應(yīng),與COPD之間存在強(qiáng)相關(guān)性。因此,肺與大腸相互為病,腸道菌群失衡是促進(jìn)COPD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

4 肺腸同治辨治COPD并調(diào)節(jié)腸道菌群

COPD在多種慢性肺系疾病的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,由于患者久病正虛,加之外來之毒(如香煙煙霧)侵害肺臟;導(dǎo)致肺氣虧虛,衛(wèi)外無力,毒邪滯留,痰瘀毒互結(jié)于肺臟;肺氣壅塞致使氣機(jī)升降不利,終將累及腸腑[50]。中醫(yī)通過臨床辨證論治,發(fā)揮肺腸同治的獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì),利用中藥多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)COPD的病程發(fā)展,可恢復(fù)腸道生理功能,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),以減輕腸道菌群介導(dǎo)的炎癥通路所引發(fā)的肺組織損傷。

COPD以正虛為主要證候時(shí),可以選擇益肺健脾之方藥,在補(bǔ)益肺氣的同時(shí)兼用行氣除滿的藥物,達(dá)到肺腸同治的目的。虛證通常表現(xiàn)為腸道有益菌群的數(shù)量減少,致病菌數(shù)量增加[51]。人參、黃芪和白術(shù)等益氣類藥物可以糾正機(jī)體虛損證候,其含有的苷類、多糖、生物堿類等活性成分具有調(diào)節(jié)免疫活性的作用,并通過作用于代謝物來調(diào)節(jié)腸道菌群[52]。如理肺湯由生黃芪、桂枝、白術(shù)、干姜、厚樸、五味子等藥組成,具有溫陽健脾、益肺培本的功效[53];黃芪活性成分能顯著增加乳酸菌、羅斯氏菌等有益菌含量,修復(fù)患病組織的形態(tài)學(xué)損傷[54];五味子多糖能顯著腸球菌、大腸桿菌等條件性致病菌的數(shù)量[55];理肺湯諸藥合用能增加腸內(nèi)雙歧桿菌含量,穩(wěn)定腸道共生菌群,降低血清中IL-6、IL-7、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu),拮抗炎性反應(yīng),實(shí)現(xiàn)治療COPD的效果[56]。

COPD以標(biāo)實(shí)為主要證候時(shí),可以選擇通腑瀉濁之方藥,在清肅肺氣的同時(shí)兼用瀉下導(dǎo)滯的藥物,達(dá)到肺腸同治的目的。腑實(shí)證出現(xiàn)腸道免疫、生物屏障受損,其機(jī)制與腸道菌群促進(jìn)腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和維持腸道穩(wěn)態(tài)有關(guān);腸道菌群平衡被打破,又進(jìn)一步破壞機(jī)械屏障,導(dǎo)致胃腸功能障礙[57]。如宣白承氣湯由生石膏、生大黃、杏仁、瓜蔞皮組成,具有宣肺定喘、通腑瀉熱之功[58];臨床觀察宣白承氣湯可有效減輕COPD急性加重期(AECOPD)痰熱壅肺型患者氣喘、大便干結(jié)等癥狀,降低CRP、降鈣素原(PCT)和中性粒細(xì)胞水平[59]。方中要藥生大黃能通過促進(jìn)結(jié)腸黏液的分泌,誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜杯狀細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,有效降低普氏菌科和瘤胃菌科的相對(duì)豐度,調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)和SCFAs的變化,發(fā)揮瀉下通腑的功效[60]。由此可見,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床采用肺腸同治法可以應(yīng)對(duì)COPD病情發(fā)展的復(fù)雜變化,并且與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群理論相契合。

5 小 結(jié)

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物已經(jīng)成為影響宿主機(jī)體功能的重要組成部分,如同內(nèi)分泌器官一樣,影響宿主營養(yǎng)、代謝功能、免疫調(diào)節(jié)和氧化還原水平,與健康和疾病發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)[61]。腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)共生關(guān)系失衡,可引起免疫功能下降,使得COPD患者感染風(fēng)險(xiǎn)大大提高。腸道菌群失衡破壞腸道屏障完整性,可引起條件性致病菌易位、釋放內(nèi)毒素,導(dǎo)致預(yù)后不良并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

COPD因于病因病機(jī)復(fù)雜,為虛實(shí)夾雜之證,而肺腸同治法通過治病求本、標(biāo)本兼治的作用,以應(yīng)對(duì)COPD等難治性疾病的復(fù)雜證候?；谖墨I(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群是中醫(yī)肺腸同治法防治COPD的重要媒介。臨床運(yùn)用肺腸同治法的治療思想來組方遣藥,發(fā)現(xiàn)健脾化痰通腑顆粒[62]、復(fù)方蒼術(shù)方[63]等中藥復(fù)方研究均能顯著改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度,介導(dǎo)炎癥因子表達(dá),減輕肺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)。腸道菌群理論為COPD肺腸同治的科學(xué)研究提供了新思路,豐富了肺腸同治法防治 COPD的科學(xué)內(nèi)涵。因此全面認(rèn)識(shí)COPD與腸道菌群之間的相互作用關(guān)系,結(jié)合中西醫(yī)各自療效優(yōu)勢(shì),建立適宜的COPD腸道菌群失衡調(diào)控方法,研發(fā)更為有效、安全的治療藥物,是今后繼承中醫(yī)肺腸同治理論與臨床肺系疾病治療研究的新方向與重大課題。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。