中藥調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)治療卒中后抑郁的研究進展*

張君如，商慶新

山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250014

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后患者中常見的一種并發(fā)癥，它屬于一種情感障礙性疾病。PSD 是指中風即腦卒中后出現(xiàn)抑郁的一種病理狀態(tài)，以情緒不穩(wěn)定和認知能力下降為主要表現(xiàn)［1］。統(tǒng)計顯示卒中后抑郁在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為27.5%～62.5%，且其發(fā)病率呈現(xiàn)出上升的趨勢［2-3］。PSD可從多方面影響患者的生理和心理健康，增加腦卒中后的病死率及再發(fā)生風險，所以治療PSD尤為重要。西醫(yī)對PSD的病因和發(fā)病機理尚未明確，一般認為可能與生物、心理與社會環(huán)境等諸多因素有關(guān)［4］。血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物可反映大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的平衡狀態(tài)，臨床上已逐漸將此類遞質(zhì)水平變化作為抑郁障礙診斷生物標志。目前研究認為，腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）之間的平衡失調(diào)，即DA 和（或）NE 一種或數(shù)種神經(jīng)遞質(zhì)（生物胺）出現(xiàn)了神經(jīng)生化上的失衡或功能缺陷，導致傳遞功能受損，從而引起抑郁［5］。在一定范圍內(nèi)，DA 的含量越低則患者越容易出現(xiàn)抑郁障礙，超過一定范圍之后，DA 的含量越高患者越容易出現(xiàn)抑郁障礙。抑郁癥患者DA功能減退，而增高DA濃度的藥物如酪氨酸、苯丙胺能緩解抑郁癥狀。研究表明，抑郁癥患者腦及腦脊液中的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE 等含量均比正常人低，其中海馬區(qū)的5-HT含量下降最為明顯。

1 PSD的中醫(yī)學研究

1.1 古代醫(yī)家對PSD的認識中醫(yī)學認為PSD屬于“中風”和“郁證”合病的范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對中風的描述，《素問·風論篇》載：“風之傷人也，或為寒熱，或為熱中，或為寒中，或為癘風，或為偏枯?！睗h代張仲景首次提出中風的病名，并一直沿用至今，并對中風做出了中經(jīng)和中絡的區(qū)分。中醫(yī)學雖未明確提出“抑郁癥”這一詞，但關(guān)于其臨床癥狀的相關(guān)論述在各家醫(yī)用典籍中均有體現(xiàn)，且內(nèi)容極為豐富［6-7］。《素問·六元正紀大論篇》載：“木郁達之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之?！薄督饏T要略》中記載的臟燥及梅核氣也屬于郁證的范疇?！兜は姆ā穼⒂糇C列為一個專篇，提出了六郁之說，創(chuàng)立了六郁湯、越鞠丸等相應的治療方劑。PSD 的臨床表現(xiàn)是在中風的基礎(chǔ)上加郁證的臨床表現(xiàn)，即在出現(xiàn)突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言語不利等癥狀后出現(xiàn)心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、胸脅脹痛，或易怒易哭等。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家對PSD的認識李福輝［8］認為，PSD的主要病機是肝氣郁結(jié)，所以選用柴胡疏肝湯治療PSD。藍施樂［9］認為，PSD 病位在肝，可涉及心、脾、腎三臟，疾病初起以實證為主，隨著疾病的發(fā)展可轉(zhuǎn)變?yōu)樘搶崐A雜。范鵬等［10］認為，PSD 的發(fā)生是在致病因素相互作用的基礎(chǔ)上，臟腑功能失調(diào)、陰陽失和的結(jié)果，病理因素主要為風、火、痰、氣、瘀。祝桂庭［11］認為，卒中是PSD 始發(fā)誘因，痰瘀阻竅、腦絡不暢為本，情志不舒、氣機不調(diào)為標，以正氣虧虛、肝郁氣滯、痰瘀阻滯為根本病機。現(xiàn)代醫(yī)家對PSD的不同認識［12］，為PSD的治療提供了多種思路。

2 PSD的現(xiàn)代研究進展

2.1 概念和臨床表現(xiàn)PSD 是指在有明確的臨床腦卒中病史以后誘發(fā)的抑郁癥狀，臨床表現(xiàn)主要是情緒低落和興趣喪失，不僅在情感上有一系列的抑郁癥狀，如情緒抑郁、性格改變等，在軀體上也會有相應的癥狀，如失眠、食欲下降，有時還會有心慌、胸悶、氣短等。PSD 的診斷首先要排除其他藥物和事件所引起的情感障礙；其次要有明確的腦卒中病史，要符合抑郁癥的診斷；再次抑郁癥狀和腦卒中事件或神經(jīng)缺損有明顯的相關(guān)性；最后癥狀導致患者的正常生活如人際交往、職業(yè)等功能受到影響［13］。

2.2 發(fā)病機制關(guān)于PSD 的發(fā)病機制有很多假說。目前臨床上有神經(jīng)生化遞質(zhì)學說、神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌相關(guān)生長因子學說、維生素D 相關(guān)性學說、解剖部位學說、遺傳背景學說、社會心理機制學說等。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂是目前PSD 發(fā)病機制中認可度最高的。該機制認為PSD的發(fā)生主要是5-HT、NA 及DA 減少造成的。5-HT、NA 主要是通過紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)通路向大腦皮質(zhì)傳送。腦卒中發(fā)生后大腦實質(zhì)受到損傷，神經(jīng)元的數(shù)量減少，神經(jīng)通路傳送減少，神經(jīng)遞質(zhì)無法滿足機體最低需求量，導致出現(xiàn)抑郁癥狀。額-基底神經(jīng)節(jié)腦干通路的損傷可以出現(xiàn)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變。研究已證實單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與PSD 發(fā)生發(fā)展存在明顯的相關(guān)性［14］。李英彪［15］研究表明，PSD 患者5-HT 和DA 均減少。有較多研究證實，抗抑郁藥物不僅能有效緩解或改善PSD 患者的抑郁及焦慮癥狀，還能促進其認知功能的恢復［16-17］，其作用機制可能與抗抑郁藥物能調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)。

3 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 5-HTHT又名血清素，是目前研究最廣泛的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。廣泛存在于哺乳動物組織中，特別是存在于大腦皮質(zhì)層和神經(jīng)突觸內(nèi)。5-HT在人體內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦。約90%的5-HT 合成和分布于腸嗜鉻細胞，一般狀態(tài)下通常與ATP 等物質(zhì)一起儲存于細胞顆粒內(nèi)。若有外在刺激因子的干擾，5-HT 會被顆粒細胞釋放、彌散到血液中，一部分被血小板攝取和儲存，儲存量約占全身總量的8%；大部分被釋放到突觸間隙中，作用于突觸后膜上，發(fā)揮一系列作用，如使人們產(chǎn)生愉悅的情緒等，參與人類的情緒調(diào)節(jié)、精力生成和維持記憶力。研究表明，5-HT2A、5-HT2 受體能夠通過γ氨基丁酸神經(jīng)元對前額葉皮質(zhì)的NE 和DA 及伏隔核的DA 釋放減少，導致大量的腦遞質(zhì)-信息傳導激活障礙，使神經(jīng)發(fā)生速度下降，出現(xiàn)神經(jīng)可塑障礙，最終影響軸突將遞質(zhì)由前向后通過丘腦下部、基底節(jié)，沿胼胝體和放射冠到達皮層。急性腦卒中病變破壞了NE能、5-HT能和DA 神經(jīng)元及其通路，使其水平降低而導致抑郁［18］。李璐［19］研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 可以改善PSD 大鼠的腦組織病理及抑郁行為學癥狀。

3.2 DADA 是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是NE 的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA的濃度受精神因素的影響，神經(jīng)末梢的促性腺激素釋放激素和DA 間存在著軸突聯(lián)系并相互作用，DA 有抑制促性腺激素釋放激素的作用。腦中的神經(jīng)元物質(zhì)DA則直接影響人們的情緒。DA作為神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。DA 是一種神經(jīng)傳導物質(zhì)，用來幫助細胞傳送脈沖的化學物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌物和人的情欲、感覺有關(guān)，它傳遞興奮及開心的信息。另外，DA也與各種上癮行為有關(guān)。腦邊緣部分的DA 神經(jīng)元位于中腦腳間核，這些區(qū)域的DA 和精神活動的調(diào)節(jié)有關(guān)。李潤霞等［20］研究表明，DA 和PSD 確有一定的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，DA 含量增多，PSD 的癥狀會得到改善。蒙杰等［21］研究表明，PSD 大鼠模型血清NE 和DA 含量明顯下降，這說明NE、DA 和PSD 的發(fā)病機制有關(guān)，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低程度，與大鼠行為學改變程度高度相關(guān)。

3.3 NENE 既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素。作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)NE能神經(jīng)元合成和分泌，是后者釋放的主要遞質(zhì)。作為激素，NE 主要由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，但含量較少。血液中的NE 主要來自腎上腺髓質(zhì)。研究證明，NE 水平和PSD 有明顯的相關(guān)性。陳勁新等［22］用腦心通輔助治療PSD，結(jié)果表明觀察組患者5-HT、NE 水平均高于對照組；觀察組患者抑郁復發(fā)率顯著低于對照組。該實驗說明NE 與卒中后抑郁有明顯的相關(guān)性，5-HT、NE 含量越低，PSD 患者的抑郁癥狀越嚴重，好轉(zhuǎn)后越容易復發(fā)。雷蕾等［23］觀察高壓氧輔助治療對卒中后抑郁患者血清5-HT、NE及神經(jīng)功能的影響，結(jié)果顯示HBO輔助治療可明顯改善患者的抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能，其中觀察組患者的血清5-HT、NE表達水平明顯升高。

4 中藥調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達有一定的影響作用，中藥治療卒中后抑郁患者的機制可能與中藥調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

4.1 中藥調(diào)控5-HT 的研究進展郭璠［24］用健脾止動湯對模型鼠海馬、下丘腦中5-HT1AR 表達的影響，結(jié)果表明健脾止動湯能夠很好地對抗情志因素的影響，有效地抑制抽動穢語癥模型大鼠中樞的興奮性。高雪松［25］用柴胡疏肝散精簡方干預抑郁大鼠中縫核5-HT 的機制研究，實驗結(jié)果表明，柴胡疏肝散精簡方可能通過增加中縫核內(nèi)色胺酸羥化酶含量，降低吲哚胺2，3-雙加氧酶的含量，進而使中縫核內(nèi)5-HT 含量增加，從而改善大鼠的抑郁癥狀。

4.2 中藥調(diào)控DA 的研究進展王麗娜等［26］研究表明，單味中藥柴胡能影響DA和NE的表達。凌政等［27］以養(yǎng)血清熱中藥輔助阿戈美拉汀治療焦慮性失眠患者，能有效減輕臨床癥狀，緩解焦慮情緒，改善睡眠質(zhì)量，其作用是通過上調(diào)5-HT和DA水平實現(xiàn)的。李雪等［28］以柴胡加龍骨牡蠣湯治療腦卒中后失眠患者，可明顯降低焦慮、抑郁程度，調(diào)節(jié)血清5-HT、DA 水平，使患者的睡眠質(zhì)量得到顯著的改善，且不良反應較少。胡鑫等［29］研究表明，加味逍遙丸可通過提高血漿5-HT、DA及NE表達水平而達到治療乳腺癌術(shù)后伴抑郁的目的。這些實驗均說明中藥復方的確能夠影響DA 等的表達，從而改善卒中后抑郁患者的臨床癥狀。

4.3 中藥調(diào)控NE 的研究進展馬小娟等［30］研究表明，加味甘麥大棗湯可通過調(diào)整抑郁癥患者5-HT、NE、雌二醇、卵泡生成素、黃體生成素水平干預更年期抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而改善患者臨床癥狀。郭曉冬等［31］用加味丹梔逍遙散治療抑郁模型大鼠，觀察組大鼠抑郁癥狀明顯減輕，下丘腦內(nèi)5-HT和NE的表達增加，說明加味丹梔逍遙散抗抑郁作用可能與升高下丘腦內(nèi)5-HT 和NE 的含量有關(guān)。

5 小結(jié)

PSD 無明顯的器質(zhì)性改變，體格檢查無明顯異常，所以臨床上常常難以發(fā)現(xiàn)。目前西醫(yī)治療以藥物治療為主。臨床用藥選擇有限，缺乏特異性，易發(fā)生不良反應，如體位性低血壓、口干、視物模糊等。因此患者對西藥的依從性低。

目前中醫(yī)治療PSD 臨床療效顯著。但迄今為止，對于PSD 的認識仍然處于基礎(chǔ)理論研究階段，很多發(fā)病機制還未完全明確。神經(jīng)遞質(zhì)學說是目前研究最熱點的一個學說，研究表明卒中后抑郁與5-HT、DA、NE 系統(tǒng)的穩(wěn)定密切相關(guān)。西藥目前用于卒中后抑郁的常用藥也是5-HT 再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等。這些抗抑郁藥物的廣泛應用更說明了目前世界上公認的是神經(jīng)遞質(zhì)學說。中藥治療卒中后抑郁已經(jīng)取得了顯著的療效，但是中藥治療卒中后抑郁的機制尚未明確，所以本研究從中藥對5-HT、DA和NE調(diào)控的角度說明了中藥的治療作用。