大黃煎劑保留灌腸治療肝性腦病的技術(shù)規(guī)范研究進(jìn)展?

吳鳳蘭，廖南盛，衛(wèi)家潤(rùn)，劉家玲，何毅軒，陳月橋

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是嚴(yán)重肝病的常見精神并發(fā)癥，以代謝紊亂為基礎(chǔ)，以不同程度神經(jīng)精神異常為表現(xiàn)的臨床綜合征，是肝病惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志［1］。根據(jù)HE患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，可將其分為顯性HE和隱匿性HE/輕微型HE［2］。目前對(duì)HE 的治療措施主要有促進(jìn)氨代謝、護(hù)肝、抗感染、調(diào)節(jié)腸道菌群、維持水電解質(zhì)平衡等，但療效欠佳［3］。中醫(yī)認(rèn)為，HE 是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒、飲食不節(jié)、勞逸失度等導(dǎo)致邪入心包，痰閉心竅發(fā)為本病，屬中醫(yī)學(xué)“神昏”“昏憒”“昏蒙”“譫妄”“暴不知人”“肝厥”等范疇［4］，腑氣不通，腦竅蒙蔽是其主要病機(jī)，病位在大腸、腦、肝［5］。結(jié)合氨中毒學(xué)說(shuō)和腸源性內(nèi)毒素學(xué)說(shuō)等，中醫(yī)提出運(yùn)用“通腑開竅”法治療HE，最具代表性的治療方法為中藥保留灌腸，其中大黃煎劑治療取得了良好的療效［6］。大黃煎劑由醋制大黃、烏梅組成，具有蕩滌腸胃、逐邪外出、增加腦部供氧的作用［7］。1 項(xiàng)薈萃分析表明，大黃煎劑保留灌腸治療HE，在提高有效率、降低血氨、改善肝功能、縮短清醒時(shí)間及數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)時(shí)間（number connection test，NCT）方 面 效 果顯著［3］。

1 肝-大腸-腦相通理論

大黃煎劑保留灌腸治療HE 是基于“肝-大腸-腦相通”理論提出的。肝與大腸相通，表現(xiàn)在肝主疏泄的生理功能上，肝主疏泄調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)升降，使得“清陽(yáng)得升，濁陰得降”，大腸排出糟粕順暢，氣機(jī)和順?！夺t(yī)學(xué)入門·臟腑》曰：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通。此合一之妙也?！保?］李梴認(rèn)為肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸，大腸病以平肝經(jīng)為主。肝與大腦相通表現(xiàn)在病理、生理上，《靈樞·經(jīng)脈》篇提到肝經(jīng)上達(dá)于巔頂入腦，肝藏魂藏血，是腦主神明的功能體現(xiàn)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)可致中風(fēng)即為表現(xiàn)［9］?！侗孀C奇聞》有“腦氣不足治在肝”的論述，認(rèn)為肝腎同源于腦［10］。龍富立等［11］認(rèn)為，津液為大腸與腦相通的樞紐，大腸經(jīng)通過經(jīng)別及經(jīng)筋與腦相連，大腸傳導(dǎo)化物功能正常，能使元神得安。

廣西名中醫(yī)毛德文教授認(rèn)為，五臟經(jīng)脈只有肝經(jīng)直接入腦，肝與腦關(guān)系密切，肝主藏血，充養(yǎng)腦竅，以發(fā)揮腦主元神的功能，肝藏魂是腦主元神的表現(xiàn)；大腸經(jīng)的支脈、經(jīng)別與經(jīng)筋都入頭面部或腦，通過督脈與腦相連，大腸主津，腦竅的充盈需要津液濡養(yǎng)，腦為元神之腑，大腸傳導(dǎo)糟粕功能正常，能保證大腦的清靈空竅；肝主升清，調(diào)暢氣機(jī)，則大腸傳導(dǎo)糟粕功能正常，大腸生理功能正常可使肝病病理之氣得以順利排出，體現(xiàn)了“肝寄腑于大腸”的理論。此外毛教授還曾提出肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說(shuō)，針對(duì)肝衰竭后并發(fā)HE 的患者，提出“毒濁致病-通腑開竅”系列治療方案［12］，他認(rèn)為HE“發(fā)于肝、釀?dòng)谀c、損于腦”，大腸為該病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，由此在毛德文教授的帶領(lǐng)下，根據(jù)“肝-大腸-腦”理論，團(tuán)隊(duì)首先提出了“通腑開竅法”治療HE，其代表方劑為大黃煎劑。

2 大黃煎劑治療HE的機(jī)制

對(duì)于肝腦發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)：氨中毒學(xué)說(shuō)、γ-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合體學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、內(nèi)毒素血癥學(xué)說(shuō)等，其中氨中毒學(xué)說(shuō)占主導(dǎo)地位?！?022 年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝性腦病管理臨床指南》指出，HE分為A、B、C三型，都由急/慢性肝病引起，其主要發(fā)病原因?yàn)閬?lái)自腸道的氨等有毒物質(zhì)經(jīng)過血液系統(tǒng)的體循環(huán)進(jìn)入腦組織［13］。氨氣（ammonia，NH3）是一種氮和氫的化合物，氨在體內(nèi)濃度過高，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害。氨主要在肝臟代謝，肝功能異常時(shí)會(huì)使機(jī)體血氨升高，通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致腦組織神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)合成紊亂及中樞神經(jīng)異常［14］，隨后發(fā)生HE 等一系列臨床癥狀，因此降低及清除體內(nèi)血氨是治療HE 的重要原則。

大黃煎劑由大黃、烏梅組成，二者合用，能蕩滌胃腸，瀉下通腑，達(dá)到醒腦開竅的目的。大黃性寒味苦，歸大腸、肝、脾、胃、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、利濕退黃、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)等功效。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大黃的有效成分為蒽醌、鞣質(zhì)、蒽醌苷類化合物，這些成分是多種致瀉活性物質(zhì)，可被腸道細(xì)菌的活性酶成分裂解，增加腸道蠕動(dòng)和腸道水分導(dǎo)致泄瀉［15］。烏梅味酸澀，歸肝、大腸、肺、脾經(jīng)，具有澀腸止瀉、斂肺止咳、安蛔止痛、生津止渴等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏梅含有大量超氧化物歧化酶，能起到抗脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、收縮腸壁、保護(hù)腸黏膜、抗病原微生物的作用［16］。前期研究表明，大黃煎劑防治HE 的作用機(jī)制可能是：1）通過抑制腸道內(nèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，減少腸道內(nèi)氨的生成；2）通過瀉下腸內(nèi)物，減少氨氣及脂多糖等毒素在體內(nèi)聚集及停留的時(shí)間；3）通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的pH 值，減少腸道對(duì)NH3的吸收；4）通過保護(hù)肝細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)NH3的代謝［7］。肖志剛等［17］認(rèn)為，其機(jī)制與改善肝功能，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。朱榮火等［18］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大黃煎劑具有11 種活性成分，包括山柰酚、槲皮素、β谷甾醇、豆甾醇、蘆薈大黃素等主要核心成分，他們認(rèn)為大黃煎劑通過其主要核心活性成分，起到瀉下、減少氧化應(yīng)激、抗炎、清除自由基、抗腫瘤等作用，從而達(dá)到治療HE 的目的，以上作用機(jī)制也進(jìn)一步表明了大黃煎劑保留灌腸治療HE 的科學(xué)性。傳統(tǒng)的灌腸方式具有灌腸時(shí)間不明確、灌腸接觸面積小、藥液在體內(nèi)保留時(shí)間短的缺點(diǎn)，因此對(duì)大黃煎劑保留灌腸治療HE 技術(shù)規(guī)范進(jìn)一步臨床優(yōu)化具有十分重要的臨床意義。

3 煎藥劑量、時(shí)間、溫度的選擇

劑量：1）大黃30 g，烏梅30 g，煮取100 mL或200 mL；2）大黃50 g，烏梅50 g，煮取100 mL 或200 mL。煎藥時(shí)間：1）煎煮15 min；2）煎煮20 min；3）煎煮30 min。灌腸溫度：1）37 ℃；2）37 ℃～40 ℃；3）40 ℃；4）39～41℃。邱華等［19］總結(jié)得出大黃煎劑治療HE 的最佳條件為：大黃30 g，烏梅30 g，煎煮200 mL，藥液保留時(shí)間為120 min，插管深度為30 cm，保留灌腸藥液溫度為40 ℃，但未提及藥物的煎煮時(shí)間。龍富立等［20］使用優(yōu)化的大黃煎劑保留灌腸技術(shù)，藥物煎煮以30 min 為最佳。

4 灌腸時(shí)間的選擇

大黃煎劑保留灌腸雖被廣泛運(yùn)用于臨床，但其灌腸最佳時(shí)間尚未有相關(guān)文獻(xiàn)闡述。總結(jié)得出以下時(shí)間選擇：1）睡前灌腸。研究表明，患者白天因活動(dòng)及進(jìn)食原因，導(dǎo)致藥液停留于腸內(nèi)的時(shí)間短，夜間灌腸效果優(yōu)于白天灌腸，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。張閣［22］研究表明，睡前30 min 灌腸能明顯延長(zhǎng)藥物在腸道內(nèi)的時(shí)間，提高臨床療效。2）根據(jù)患者活動(dòng)時(shí)間選擇灌腸時(shí)間。選擇在患者準(zhǔn)備休息時(shí)灌腸，減少了患者大小便機(jī)率，能使藥液更充分地發(fā)揮作用。3）根據(jù)臨床需要選擇灌腸時(shí)間。當(dāng)患者出現(xiàn)輕微型HE 或臨床醫(yī)師察覺有HE前兆時(shí)，可適當(dāng)給予灌腸，減少血漿氨濃度及腸內(nèi)毒素，起到治療和預(yù)防HE 的目的。王曄等［23］認(rèn)為，晨時(shí)與晚間灌腸均能延長(zhǎng)藥液保留時(shí)間，取得較好的臨床療效。臨床可根據(jù)需要靈活選擇時(shí)間進(jìn)行灌腸。

5 灌腸方式的選擇

盡管中藥保留灌腸被廣泛運(yùn)用于臨床，但該方法仍具有較多弊端，如給藥淺、腸道清潔不足、腸管保留藥物量少、排便導(dǎo)致藥物保留時(shí)間短等，這使臨床療效大打折扣［24］。改變灌腸方式、擴(kuò)大藥液接觸面積、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間是臨床急需解決的問題。

近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者提出了結(jié)腸透析結(jié)合中藥保留灌腸的治療方案，彌補(bǔ)了單純中藥保留灌腸的缺點(diǎn)。結(jié)腸透析是根據(jù)彌散和滲透原理，利用結(jié)腸黏膜下層的毛細(xì)血管血液與透析液中離子濃度的不同，建立跨結(jié)腸黏膜不同溶質(zhì)濃度梯度和滲透壓梯度，使血液循環(huán)中的高濃度毒素分子經(jīng)跨結(jié)腸黏膜運(yùn)動(dòng)而進(jìn)入透析液，同時(shí)把透析液中對(duì)人體有益的物質(zhì)吸收入人體，經(jīng)過反復(fù)更換中藥和透析循環(huán)，以達(dá)到清除內(nèi)毒素、維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡的目的［25］。結(jié)腸透析可以充分清除體內(nèi)未消化的殘?jiān)?、毒素，有利于機(jī)體充分吸收精微物質(zhì)，與傳統(tǒng)中藥保留灌腸方法相比，加大了藥液與結(jié)腸黏膜的接觸面積，延長(zhǎng)了藥物吸收時(shí)間。研究表明，中藥吸收和透析排泄作用效果均優(yōu)于單純中藥保留灌腸［26］。傳統(tǒng)中藥保留灌腸一般插入肛門20～30 cm，而中藥結(jié)腸透析深度可達(dá)腸腔55～60 cm，加大了透析液與腸腔接觸面積和保留時(shí)間，其療效明顯提高［27］。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，把結(jié)腸透析、中藥灌腸治療綜合起來(lái)，是中西醫(yī)結(jié)合治療方法的體現(xiàn)，透析后中藥灌腸更能延長(zhǎng)中藥液與腸道的接觸時(shí)間，有利于中藥的充分吸收及藥效發(fā)揮［28］。

6 藥物加減的選擇

近年來(lái)，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，在大黃煎劑的基礎(chǔ)上加減運(yùn)用，也取得較好的臨床效果。王融冰等［29］運(yùn)用復(fù)方大黃煎劑（大黃、芒硝、烏梅）高位灌腸治療HE，總有效率為88.16%，效果優(yōu)于乳果糖，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周智恩等［30］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃煎劑（醋大黃、烏梅、川厚樸）保留灌腸治療HE，顯著縮短了患者清醒時(shí)間和NCT 時(shí)間，降低了血氨水平，促進(jìn)了肝功能恢復(fù)，提高了患者的生活質(zhì)量。揚(yáng)陽(yáng)等［31］運(yùn)用大黃合劑（大黃、烏梅、黃連）保留灌腸治療HE，能有效降低血氨、改善pH值、提高整體治療效果。

7 灌腸體位及頻次的選擇

針對(duì)于大黃煎劑灌腸的體位，臨床大多選擇左側(cè)臥位及右側(cè)臥位。何秀芳等［32］使用大黃煎劑防治經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)并發(fā)HE，在讓患者保持左側(cè)臥位的同時(shí)，還在患者臀部放置了高15 cm的枕頭，以使大黃煎劑溶液在腸道中保留更長(zhǎng)的時(shí)間。張貴格［33］在灌腸結(jié)束拔出肛管時(shí)，用手將兩側(cè)臀部向肛門擠壓，以壓迫患者肛門括約肌，約5 min 后協(xié)助患者由左側(cè)臥位轉(zhuǎn)至右側(cè)臥位，取得良好的臨床療效。陳舒亭等［34］在灌腸時(shí)則選擇患者右側(cè)臥位的方式，也取得了較好的臨床效果。王芳等［35］經(jīng)過對(duì)比得出在給HE 患者灌腸時(shí)，選擇左側(cè)臥位的灌腸效果比右側(cè)臥位好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與人體解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)，人體乙狀結(jié)腸及直腸偏向人體左側(cè)，選擇左側(cè)臥位能更有利于灌腸液進(jìn)入腸道，發(fā)揮最佳療效。對(duì)于灌腸頻次的選擇，大多數(shù)研究選擇每日1 次，具體可根據(jù)患者的接受程度及病情選擇合適的灌腸次數(shù)。

8 小結(jié)及展望

HE 發(fā)病率高，生存率低，是臨床治療的難點(diǎn)，晚期肝病患者出現(xiàn)HE后，第一年死亡率超過50%。目前西醫(yī)推薦乳果糖可作為HE 發(fā)作后的二級(jí)預(yù)防用藥，此外，利福昔明作為乳果糖輔助用藥，效果并不理想。中藥灌腸具有悠久的歷史，療效確切，具有“簡(jiǎn)”“便”“效”“廉”的優(yōu)勢(shì)，并且改變了給藥方式、大幅度降低了患者費(fèi)用，切合我國(guó)國(guó)情。