左西孟旦與多巴酚丁胺及與米力農(nóng)治療膿毒癥心肌損傷的有效性及安全性評價

孫 濤，張 楠，王生海，崔 娜，陳 寧，于占彪

(河北大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科,河北 保定 071000)

心肌損傷為膿毒癥常見并發(fā)癥[1]。據(jù)臨床統(tǒng)計，約有40.00%以上的膿毒癥患者出現(xiàn)心肌損傷[2]。若不及時進行有效治療可逐漸發(fā)展為心力衰竭，甚至增加病死率。目前臨床上針對該病常采用左西孟旦或多巴酚丁胺治療。也有學者建議采取米力農(nóng)治療。但關(guān)于上述三種藥物的對比性研究較少，以及不清楚哪種藥物的療效更好、安全性高。據(jù)此，本研究選取84例膿毒癥心肌損傷作為研究對象，旨在探討左西孟旦與多巴酚丁胺、米力農(nóng)治療的有效性及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月—2021年12月診治的膿毒癥心肌損傷患者84例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為左西孟旦組、多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組，各28例。診斷標準：符合“2012年美國危重病醫(yī)學會膿毒癥和膿毒癥休克治療指南”[3]中診斷標準。納入標準：①經(jīng)臨床確診為膿毒癥，左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%；②年齡24～68歲；③對本次治療藥物無禁忌證和過敏史。排除標準：①合并嚴重低血壓；②近3個月內(nèi)有過心室顫動、心律失常者；③哺乳期或妊娠期。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in three groups

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者并簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者根據(jù)《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[4]予以抗感額、控制血壓、血壓，積極處理原發(fā)疾病、維持循環(huán)血容量及糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡等常規(guī)治療。其中，左西孟旦組予以左西孟旦治療，先以12～24 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min，再以0.1 g·kg-1·min-1速度靜脈滴注，用藥治療30～60 min后，根據(jù)患者病情將其滴注速度調(diào)整為0.2～0.5 g·kg-1·min-1，持續(xù)治療24 h。多巴酚丁胺組予以多巴酚丁胺治療，劑量2.5 μg·kg-1·min-1，靜脈滴注，持續(xù)輸注24 h。米力農(nóng)組予以米力農(nóng)治療，先以50 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min，隨后改為0.5 μg·kg-1·min-1劑量靜脈滴注12 h，1次/d。3組患者共治療7 d。

1.3療效判定標準 顯效： 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心率加速等臨床癥狀消失，心功能較治療前改善程度>80%，心肌肌鈣蛋白恢復正常；有效：臨床癥狀消失，心功能、心肌肌鈣蛋白指標較治療前改善程度>50%；無效：未達到上述改善標準。

1.4觀察指標 ①生化指標檢測：于治療前和治療后1周采集患者靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑17.3 cm，取上清液，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1[可溶性髓樣細胞觸發(fā)性受體1(soluble myeloid cell trigger receptor-1，sTREM-1)、可溶性白細胞分化抗原14(soluble cluster of differentiation antigen 14，sCD14)]，選擇MK-3全自動酶標儀，試劑盒購于美國R&D公司；采用微粒子化學發(fā)光法測定心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin I，cTnI)、腦肽鈉(brain natriupeptide，BNP)，選擇UniCel Dxl 800全自動化學發(fā)光分析儀及配套試劑盒。②左心功能檢查：于治療前和治療后1周采用M型超聲心電圖檢查左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(shù)(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、LVEF。③不良反應：記錄3組治療期間有無出現(xiàn)低血壓、頭痛、惡心/嘔吐、全身乏力等不良反應。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.13組總有效率比較 左西孟旦組的總有效率高于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組(P<0.05)。見表2。

表2 3組總有效率比較Table 2 Comparison of the total effective rate in three groups (n=28，例數(shù)，%)

2.23組sTREM-1、sCD14、sCD163比較 治療后左西孟旦組sTREM-1、sCD14、sCD163低于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組(P<0.05)。見表3。

表3 3組sTREM-1、sCD14、sCD163比較Table 3 Comparison of sTREM-1, sCD14, and sCD163 in three groups

2.3心肌損傷指標比較 治療后，左西孟旦組cTnI、BNP低于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組(P<0.05)。見表4。

表4 3組心肌損傷指標比較Table 4 Comparison of myocardial injury indexes in three groups

2.4左心功能指標比較 治療后左西孟旦組LVEF高于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組，而LVEDVI、LVESVI低于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組(P<0.05)。見表5。

表5 3組左心功能指標比較Table 5 Comparison of left ventricular function indexes in three groups

2.5不良反應 左西孟旦組與多巴酚丁胺組的不良反應總發(fā)生率低于米力農(nóng)組(P<0.05)。見表6。

表6 3組不良反應比較Table 6 Comparison of adverse reactions in three groups (n=28，例數(shù)，%)

3 討 論

針對膿毒癥患者并發(fā)心肌損傷作用機制分析，發(fā)現(xiàn)與炎性因子介導的氧化應激、心肌細胞鈣超載、腎素-血管緊張素系統(tǒng)改變等有關(guān)[5]。譬如膿毒癥發(fā)生時機體過度產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等細胞因子，可通過激活細胞膜上神經(jīng)鞘磷脂酶，抑制鈣轉(zhuǎn)運，影響心肌細胞興奮收縮偶聯(lián)，并降低心肌收縮力[6]；同時也能通過細胞因子降低β腎上腺素能受體反映性和降解肌鈣蛋白，影響心肌細胞收縮能力[7]。有相關(guān)研究[8]指出，心肌損傷是進一步提高膿毒癥患者病死率的危險因素。流行病學調(diào)查[9]顯示，不存在心肌損傷的膿毒癥患者，其病死率約為20.00%，而并發(fā)心肌損傷的膿毒癥患者，其病死率可上升至90.00%。慕婉晴等[10]學者研究結(jié)果也證實，膿毒癥并發(fā)心肌損傷患者的28 d病死率44.10%顯著高于單純膿毒癥患者病死率6.00%。因此監(jiān)測患者心肌損傷情況，及早實施有效治療顯得十分重要，有利于改善膿毒癥患者預后。

目前臨床上針對該病常采用左西孟旦、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等藥物治療。其中，左西孟旦屬鈣離子增敏劑，因具有擴張血管和增強心肌收縮力等作用，廣泛用于心力衰竭治療中。但隨著臨床對其進一步應用，發(fā)現(xiàn)治療膿毒癥心肌損傷也具有顯著療效[11]?，F(xiàn)有多項臨床研究均證實，左西孟旦可明顯改善膿毒癥心肌損傷患者的心功能[12-13]。針對其作用機制分析，可能是：①通過與肌鈣蛋白結(jié)合，穩(wěn)定心肌鈣，增強心肌收縮力；②通過開放平滑肌鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，進而降低外周血管阻力和促使血管擴張；③通過抑制心臟磷酸二酯酶和增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，增強心肌細胞收縮能力[14]。多巴酚丁胺為β受體激動劑，米力農(nóng)為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，均屬非強心苷類正性肌力藥物，目前臨床上針對該類藥物常用于急性失代償心力衰竭治療中，能通過迅速改善血流動力學，緩解心力衰竭癥狀[15]。而然有相關(guān)研究報道，米力農(nóng)在發(fā)揮正性肌力作用的同時，也會進一步增加心肌耗氧量，通過增加心肌細胞的額外負擔，引發(fā)不良后果，因此臨床上并不建議長期使用[16]。而針對多巴酚丁胺，有研究指出，其整體療效并不理想，并且會導致鉀離子持續(xù)內(nèi)流，若是長期使用極易引發(fā)心律失常等不良事件[17]。本研究通過分析藥物可知：左西孟旦組的總有效率高于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組，提示左西孟旦治療膿毒癥心肌損傷效果優(yōu)于其他兩種藥物。

據(jù)相關(guān)資料顯示，LVEF、cTnI、BNP為反映膿毒癥患者心肌損傷的重要標志物[18]。心肌損傷發(fā)生時多伴有血清cTnI、BNP水平升高和LVEF下降。因此，監(jiān)測LVEF、cTnI、BNP變化顯得十分重要，能為及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷提供重要參考。本研究所有受試者分別在治療前后監(jiān)測LVEF、cTnI、BNP變化，結(jié)果顯示，3組治療后的LVEF較治療前有升高，而cTnI、BNP較治療前下降；但與多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組治療后比較，發(fā)現(xiàn)左西孟旦組的LVEF升高更明顯，cTnI、BNP下降更顯著。由此可見，左西孟旦對改善心功能效果更為理想。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)左西孟旦具有改善機體炎癥反應作用。TREN-1為炎癥激發(fā)受體，在炎性因子的作用下能進一步放大和激發(fā)炎癥反應，并以可溶性形式sTREM-1釋放入血。sCD14是一種調(diào)節(jié)脂多糖活性的重要介質(zhì)。經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)，其表達與疾病感染嚴重程度呈正相關(guān)。sCD163屬跨膜蛋白，由活化的單核巨噬細胞所產(chǎn)生，當機體發(fā)生感染時可通過基質(zhì)金屬蛋白途徑，使其釋放入血，導致sCD163水平顯著升高?；谧笪髅系┲委?，左西孟旦組的sTREM-1、sCD14、sCD163水平較治療前明顯降低，且低于多巴酚丁胺組、米力農(nóng)組，可能是左西孟旦能通過正性肌力作用，增加機體血供，從而降低炎癥水平。

綜上所述，左西孟旦治療膿毒癥心肌損傷效果優(yōu)于多巴酚丁胺與米力農(nóng)，且安全性高，無嚴重不良反應。